Expasion_tripletes_repetidos_enf_ndg_ Español

REVISIONES

Expansión de tripletes repetidos en enfermedades
neurodegenerativas hereditarias
Iván Peñuelasa, Carlos de Miguela y Arturo Gullónb
Departamentos de aBioquímica y Biología Molecular y bGenética Humana. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra.

mutaciones genéticas, enfermedades hereditarias, síndrome del cromosoma X frágil, distrofia miotónica, atrofia muscular espinal, ataxia,enfermedad de Huntington

En función de la tasa de mutación –que en el genoma humano es muy variable– se pueden distinguir dos tipos de
mutaciones1: mutaciones estáticas y mutaciones dinámicas.
En las primeras, la tasa de mutación es la misma tanto para
la secuencia originada tras la mutación como para la secuencia predecesora. Sin embargo, las mutaciones dinámicas, que ocurren en secuencias de ADNrepetitivo, se caracterizan por un tipo muy particular de mutación: la
variación en el número de copias. En este caso, la tasa de
mutación depende del número de copias, por lo que la mutabilidad de una nueva secuencia originada por mutación es
diferente de la de la secuencia de la que proviene.
Se ha demostrado que las mutaciones dinámicas que originan un aumento en el número de repeticiones ensecuencias polimórficas de tripletes repetidos constituyen un nuevo
mecanismo de mutación que conduce finalmente a diversas
enfermedades neurológicas hereditarias.
El objeto de esta revisión es la exposición de diversas características clínicas y genéticas de seis trastornos cuya causa
primaria subyacente es la expansión de tripletes repetidos
en el ADN. Estas enfermedades son el síndrome delcromosoma X frágil (FRAX), la distrofia miotónica (DM), la enfermedad de Huntington (EH), la enfermedad de Kennedy
(atrofia muscular espinobulbar, SBMA), la ataxia espinocerebelosa de tipo I (SCA1) y la atrofia dentadorrubropalidoluysiana (DRPLA) (tabla 1). Se discutirán, así mismo, los
mecanismos propuestos como responsables de la amplificación, los métodos de diagnóstico mediante técnicas de biologíamolecular y las perspectivas de tratamiento.
Muchas características destacables (y previamente inexplicadas) de estas enfermedades se han podido comprender
sobre la base del peculiar tipo de mutaciones que las originan. Entre éstas cabe citar los fenómenos de la anticipación, la dominancia, la variabilidad en la penetrancia y manifestación de la enfermedad y su herencia diferencial en
función delsexo.

alargada, distancia interocular reducida, macrocefalia, frente grande, mandíbula prominente, paladar ojival, incisivos
largos, etc.) y macroorquidia que se observa frecuentemente después de la pubertad y que no es esencial para el diagnóstico clínico.
El FRAX presenta un singular patrón de herencia: aproximadamente el 20% de los varones que poseen un cromosoma
X con el punto de fragilidadcitado, son fenotípicamente
normales, mientras que más del 30% de las mujeres que lo
poseen muestran cierto grado de retraso mental. Estos varones, llamados normal transmitting males (ntm), pasan el
alelo mutado a sus hijas, que no se ven afectadas, pero sus
nietos suelen verse severamente afectados. En esta inusual
herencia ligada al sexo, es incluso más curioso el hecho de
que la penetrancia dela enfermedad es reducida en los
hermanos de los ntm, mientras que es muy elevada en los
hermanos de los varones afectados. Por lo tanto, el riesgo
de retraso mental en familias que sufren el síndrome FRAX
depende de la posición de los individuos en los árboles genealógicos. Este extraño hecho se ha denominado la paradoja de Sherman.
El lugar de mutación en el síndrome FRAX presenta una
longitudvariable en diferentes individuos, está comprendido
en una isla CpG y contiene una secuencia repetida (CGG)n
cuya longitud se ve extraordinariamente aumentada en los
individuos afectados. Se ha identificado un gen (FMR-1)5 en
el locus del cromosoma X frágil que comprende la secuencia CGG repetida, lo que sugiere la implicación de este gen
en el síndrome. La expresión del gen FMR-1 no se limita...