Expresión de piruvato deshidrogenasa y piruvato deshidrogenasa quinasa en cáncer pulmonar de células no pequeñas y tumores asociados a estromas.

Expresión de piruvato deshidrogenasa y piruvato deshidrogenasa quinasa en cáncer pulmonar de células no pequeñas y tumores asociados a estromas.
Abstracto:
La piruvato deshidrogenasa (PDH) cataliza la conversión de piruvatoacetil CoA, el cual entra a Krebs luego; la actividad de la piruvato deshidrogenasa (PDH) se ve regulada por la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK) (ver glosario). Bajocondiciones de hipoxia ocurre la catálisis del piruvato a lactato por la lactato deshidrogenasa (LDH5), independiente de la presencia de oxigeno (glicolisis aeróbica/ efecto Warburg).
Las condiciones intratumorales de hipoxia generan estabilización de la HIF1α (ver glosario) y una inducción de metabolismo anaeróbico. Altas concentraciones de piruvato también resultan en HIF1α.
La vía PDH/PDK (verglosario) esta reprimida en 73% de carcinomas pulmonares de células no pequeñas, lo cual puede ser la cave para la estabilización de la HIF1α y la “glicolisis aeróbica” (hace referencia al efecto Warburg, siendo en realidad glicolisis anaeróbica). Sin embargo cerca de la mitad de los carcinomas con PDH deficiente no pueden cambiar a la vía de HIF, estos pacientes muestran una salidapost-operatoria excelente.
Un pequeño subgrupo de tumores agresivos mantienen una coherente expresión HIF/LDH5. En contraste con el cáncer celular, los fibroblastos en el estroma que da soporte al tumor exhiben una intensa cantidad de PDH pero reducido PDK1, favoreciendo a actividad de la PDH.
Esto quiere decir que puede que el estroma use el acido láctico producido por células tumorales, previniendo lacreación de un ambiente acido intratumoral intolerable al mismo tiempo.
Intro:
La actividad de la PDH está bajo control de la piruvato deshidrogenasa quinasa, que fosforila la subunidad E1 de la PDH y suprime la catálisis de piruvato a acetil-CoA. La actividad de la PDK es regulada por concentración de los productos de piruvato (NADH y acetil-CoA).
HIF1α, un factor de transcripción clave, regulala expresión de enzimas glicoliticas. También la activación de HIF por hipoxia no explica la glicolisis aeróbica, los oncogenes pueden activar esta vía.
Concentraciones altas de piruvato resultan en estabilización de la HIF1α independientemente de la hipoxia.
Se da evidencia de que la vía PDH/PDK es reprimida en una gran proporción de carcinomas pulmonares de células no pequeñas (NSCLCs), lo quecontribuye a la estabilización HIF1α. La expresión de enzimas PDH/PDHK es mantenida en los fibroblastos de de los estromas que dan soporte a células tumorales. En particular, predomina la PDH, sugiriendo que el estroma puede tener un rol clave como receptor (sump, sumidero, receptor de nutrientes o sustancias) para ayudar a prevenir el exceso de acumulación de acido en el tumor.
Resultados:Expresión de PDH/ PDK en células cancerígenas:
La PDH y PDK1 no se expresaron en gran cantidad de células cancerígenas (figura 1, c y e) y cuando se expresaron la tinción fue débil.
La cantidad deficiente de expresión de PDH fue notada en 29/59 (49%) de los casos (casos negativos), y una fuerte expresión en una minoría (10-40%) de células cancerígenas.
Estos resultados están en total concordanciacon la premisa de que los niveles de PDH son dramáticamente disminuidos en carcinomas de piel comparados con epidermis normal y en hepatomas comparados con hígado normal.
La expresión de PDK1 se vio reducida en células cancerígenas. En 34/69 (58%) de los casos existía una baja expresión de PDK1 (expresión negativa, figura 1, f y g).
El análisis de regresión lineal entre el porcentaje de célulasexpresando PDH y PDK revela una relación directa significante. La tabla 1 muestra el análisis categórico de la expresión de PDH y PDK.
Estos resultados muestran que una baja regulación de PDH y PDK es un evento común en cáncer de pulmón, donde una minoría (27%) de los casos mantiene la expresión de PDH.
Expresión de PDH y HIF/ LDH5 en células cancerígenas.
Una baja expresión de PDH fue...