Fármacos híbridos (ART)

Chemical & Engineering News November 12, 2007 Volume 85, Number 46 pp. 46-48 Drug Hybrids Enter the Fray Combo molecules surpass components but sometimes work in unexpected ways
Celia Henry ArnaudDos fármacos puede ser mejor que uno, sobre todo si son partes de una sola molécula. Medicamentos híbridos, así como su nombre lo indica, se combinan dos fármacos en una única molécula con elobjetivo de crear una entidad química más médicamente eficaz que sus componentes individuales. Estos medicamentos combinados de hecho puede ser más poderoso que cualquiera de sus precursores, y por razones que no son siempre lo que esperan los desarrolladores de drogas.
La mayoría tentadora son híbridos que son mucho mejores que sus respectivos bloques de construcción. "Sólo mediante la combinaciónde dos moléculas de la manera adecuada, a veces hay un aumento de la actividad de un factor de 100 o 1.000", dice Michael Decker, un químico médico en el Instituto de Farmacia de la Universidad Friedrich Schiller, de Jena, en Alemania. A pesar de que a menudo son combinaciones de medicamentos aprobados, no hay medicamentos híbridos, que desde el punto de vista regulatorio deben ser tratados comonuevas entidades químicas, han sido aprobados a sí mismos como medicamentos.
Una importante fuerza impulsora en la comunidad de desarrollo de drogas híbrido es superar una de las peores cosas que le puede pasar a un medicamento: el desarrollo de resistencia en su población objetivo. En la mayoría de tales híbridos, las dos porciones druglike, también llamados farmacóforos, tienen modosindependientes de acción que hacen que la aparición de resistencia a los medicamentos menos probable.
El químico John J. Walsh, biólogo Angus Bell, y compañeros de trabajo en la Facultad de Farmacia de Dublín Trinity College combinaron recientemente artemisinina de acción rápida y de acción lenta quinina en una droga híbrido para la malaria, para el cual la resistencia a fármacos es una barrera para untratamiento eficaz (Bioorg . Med. Chem. Lett. 2007, 17, 3599). El tratamiento con un fármaco contra la malaria de acción rápida por sí mismo puede conducir a la reaparición del parásito Plasmodium falciparum, que causa la enfermedad. Pero si además "tiene un agente antipalúdico de acción lenta como la quinina, existe la posibilidad de que va a matar a los parásitos restantes que no han sidoasesinados por el agente antipalúdico de acción rápida", dice Walsh.
Walsh y sus compañeros de trabajo se conectan los dos fármacos con un engarce no más elaborado que un enlace éster. "Tuvimos mucho cuidado para asegurar que la actividad de cada molécula no se vio comprometida por el sitio en el que los dos estaban unidos entre sí", dice Walsh. Los derivados éster de artemisinina, como el artesunatodrogas, no afectan negativamente a la actividad antimalárica de la droga madre, señala.
Los ensayos in vitro muestran que el híbrido es más eficaz contra la malaria de drogas-sensible y resistente a los medicamentos que los fármacos individuales solos o un cóctel hecho de una relación molar 1: 1 de los dos. Walsh tiene varias conjeturas sobre cómo la versión híbrida mejora la eficacia deltratamiento. El híbrido puede aumentar la captación celular, dice, señalando que la artemisinina lipofílica puede tener problemas para conseguir en el interior acuoso de la célula que la quinina polar puede aliviar. "Es fácil de hacer las sales solubles en agua de la combinación", añade Walsh.
La artemisinina también aparece en los tratamientos híbridos de malaria que la compañía francesa Palumed estádesarrollando. Estas así llamadas trioxaquines, publicados por primera vez en 2000, se combinan los restos de la artemisinina y cloroquina en una sola molécula (ChemBioChem 2000, 1, 281). Ambos fármacos previenen la polimerización de hemo en hemozoin tóxico, pero actúan en diferentes etapas en el ciclo de vida del parásito.
"El trioxaquine es capaz para alquilar hemo como la artemisinina hace,...