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Colombia Médica
versión On-line ISSN 1657-9534
Colomb. Med. v.39 n.4 Cali oct./dic. 2008
Tratamiento con imatinib y el farmacogenotipo CYP3A4 en relación con la expansión clonal Ph(+) en leucemia mieloide crónica (LMC)*
Mauricio Camargo, PhD1, María Isabel Soto-Marín, Biol1, Olga Zea, Biol1, Domingo Saavedra, MD2
* Este artículo contó con el apoyo económico del Comité para el Desarrollo dela Investigación (CODI), Acta N° 66, 31-05-06, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.
1. Grupo de Genética de Poblaciones y Mutacarcinogénesis, Sede de Investigación Universitaria (SIU), Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. e-mail: mcamargo@une.net.co maria_soto_m@yahoo.com
olz.geneticalab@une.net.cosaavedra-rueda@une.net.co
2. Médico hematólogo, Clínica Vida, Medellín,Colombia.
Recibido para publicación marzo 11, 2008 Aceptado para publicación septiembre 18, 2008
RESUMEN
Introducción: imatinib es un inhibidor de la tirosina-kinasa BCR-ABL que revolucionó el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) positivos para cromosoma Philadelphia (Ph+). Este medicamento se metaboliza principalmente por la enzima CYP3A4, cuyo gen presenta variacionesinterindividuales tipo SNPs que pueden interferir con la efectividad del tratamiento, como son los polimorfismos CYP3A4*1B y CYP3A4*2 que han mostrado influencia significativa en la actividad metabólica de esta importante enzima farmacológica.
Objetivos: Evaluar la frecuencia de polimorfismos de importancia farmacogenética en el gen CYP3A4 en una población de pacientes con LMC tratados con imatinib yen una población control de 164 personas. Correlacionar el genotipo con la evolución de la expansión clonal Ph(+) y la duración del tratamiento.
Metodología: Genotipificación PCR-RFLP para los SNPs CYP3A4*1B y CYP3A4*2. Bandeo replicativo tipo RBHG para la evaluación citogenética de blastos espontáneos con o sin presencia del marcador Ph(+).
Resultados: Los análisis citogenéticos revelaron unacorrelación directa entre el tiempo de tratamiento con imatinib y el porcentaje de reducción de blastos Philadelphia (+). Las genotipificaciones evidenciaron que la presencia del polimorfismo CYP3A4*1B no influye en la respuesta citogenética de los pacientes Ph+ tratados con imatinib, y que el polimorfismo fármaco relevante CYP3A4*2 está ausente en esta población colombiana de controles ypacientes.
Conclusiones: El farmacogenotipo CYP3A4*2 (exón 7) no afecta la respuesta citogenética positiva inducida por el imatinib en pacientes con LMC, en quienes la frecuencia de células Ph(+) por lo general se reduce en relación directa con la duración del tratamiento.
Palabras clave: Imatinib; Leucemia mieloide crónica; CYP3A4; Cromosoma Philadelphia; Farmacogenética; SNPs.
Imatinib treatmentand pharmacogenotype CYP3A4 in relation with the clonal expansion Ph(+) in chronic myeloid leukemia (CML)
SUMMARY
Introduction: Imatinib is an inhibitor of the BCR-ABL tyrosine-kinase that has dramatically changed the treatment of patient with Chronic myeloid leukemia (CML) positive for the Philadelphia chromosome (Ph+). This compound is mainly metabolized by the cytochrome CYP3A4 enzyme, coded bya gene with individual variations that could interfere with the effectiveness of the treatment, due to the fact that particular single nucleotide polymorphisms (SNPs), i.e., CYP3A4*1B y CYP3A4*2, have shown to exert a significant influence on the metabolic activity of this pharmacologically important enzyme.
Objective: Evaluate the frequency of pharmacogenetically important polymorphisms in theCYP3A4 gen in a Colombian population of patients with CML being treated with this novel drug (Imatinib), in parallel with a control population of 164 healthy individuals. Correlate the evolution of the clonal expansion Ph(+) with the presence of these SNPs and the length of treatment.
Methodology: PCR-RFLP genotyping for the CYP3A4* 1B y CYP3A4*2 SNPs. RBHG replication banding for the...