Farmacologia

Miastenia Gravis y las partes superiores e inferiores de la estructura antigénica AChR del MIR y la inmunosupresión específica de EAMG el uso de dominios citoplásmicos AChR

Jon Lindstrom , Luo Jie , y Alexander Kuryatov
Abstracto
La región inmunogénica principal (MIR), contra el que se dirige la mitad o más de los autoanticuerpos a los receptores de la acetilcolina (AChR) en la miasteniagravis (MG) o MG autoinmune experimental (EAMG), está situado en el extremo extracelular de subunidades α1. Anticuerpos monoclonales de rata (mAb) a los MIR eficientemente competir con autoanticuerpos de pacientes MG para la unión a AChR musculares humanas. Anticuerpos unidos a las MIR no interfieren con la unión del ligando o de la función colinérgica AChR, pero complementaria de la diana y lamodulación antigénica gatillo. MAbs de rata para el MIR también se unen a AChR humano ganglionar subunidades α3, pero los anticuerpos de pacientes de MG no. Al hacer quimeras de subunidades α1 con α7 subunidades o proteínas de unión a ACh, la estructura de los MIR y sus efectos funcionales están siendo investigados. Muchos mAbs a los MIR se unen sólo a la conformación nativa de subunidades α1 porque seunen a secuencias que son adyacentes sólo en la estructura nativa. El MIR epítopos reconocidos por estos mAb no son reconocidos por anticuerpos de pacientes cuyas más epítopos debe estar cerca. La presencia de los epítopos del MIR en α1/α7 quimeras en gran medida promueve la expresión de AChR y la sensibilidad a la activación. EAMG puede ser suprimida por el tratamiento con mezclasdesnaturalizados, expresada en bacterias de los dominios extracelulares y citoplásmicos de humano α1, β1, γ δ, y ε subunidades. Una mezcla de sólo los dominios citoplásmicos no sólo evita la responsabilidad potencial de formación anticuerpos a epítopes patológicamente provocando significativos sobre la superficie extracelular, pero también potentemente suprime el desarrollo de EAMG.
Palabras clave: receptor deacetilcolina nicotínico, AChR, miastenia grave, MG, estructura antigénica, región inmunogénica principal, el tratamiento inmunosupresor específico, miastenia gravis autoinmune experimental, EAMG
AChR Estructura y función
Los receptores nicotínicos de acetilcolina (AChR) son ACh-gated canales de cationes, que son parte de una superfamilia de receptores de neurotransmisores, incluyendo el GABA A, glicina, y 5HT receptores.1 Los AChR postsinápticos del músculo esquelético y los órganos de peces eléctricos fueron los primeros en ser caracterizados. 2 , 3 Posteriormente, AChR neuronales, muchos de los cuales son presináptica, se caracterizaron.
AChR recientes se han encontrado en muchos tejidos no neuronales .,
Mediadas por anticuerpos respuestas autoinmunes a α1 AChR musculares causanla miastenia gravis (MG), respuestas a α3 AChR ganglionares provocar neuropatía autonómica autoinmune, y respuestas a α9 AChR en la piel contribuyen a pénfigo. Las mutaciones en las subunidades de AChR musculares causan las formas de miastenia congénita, y las mutaciones en α4β2AChRs neuronales causar autosómica dominante, nocturno, lóbulo frontal, epilepsia. Con mucho, la enfermedad másfrecuente asociado con AChR es la adicción al tabaco, que está mediada por la nicotina actúa sobre α4β2 y otros subtipos de AChR cerebrales.
AChR subtipos se definen por su composición de subunidades y la estequiometría. En cada AChR hay cinco subunidades homólogas orientado como duelas de barril de todo el canal de iones.
Fetales subunidades AChR musculares tienen la orden α1γα1δβ1 subunidad,mientras que adultos subunidades AChR musculares están clasificadas α1εα1δβ1. Sitios de unión de ACh se forman en las interfases de subunidades α1 con γ, δ, o ε. β1 es un accesorio subunidad que no participa en la formación de sitios de unión de ACh, pero contribuye a la canal y los cambios conformacionales asociados con la activación y la desensibilización.
Primordiales por protones canales de...