FARMACOLOGÍA II

FARMACOLOGÍA II

NITROIMIDAZOLES Y
NITROFURANOS
E.
NITROIMIDAZOLES Y NITROFURANOS
Los Nitroimidazoles y los Nitrofuranos son dos grupos de quimioterápicos de
origen sintético que tienen efecto antibacteriano y/o antiparasitario por degradación del
ADN. Ambos grupos tienen cierta similitud estructural y en ambos la reducción del
grupo nitro (-NO2) parece ser necesaria para que se produzca elefecto bactericida o
parasiticida. Las drogas de ambos grupos pueden clasificarse tomando en cuenta
simultáneamente su estructura química y el grupo terapéutico al que pertenecen:
NITROIMIDAZOLES
Metronidazol
Existen 2 grupos de Nitroimidazoles: los 5-nitro y los 2-nitroimidazoles.
Solamente los 5- nitro derivados son útiles como antibacterianos y antiparasitarios,
mientras que ambos grupos potencianel efecto de las radiaciones sobre tumores de
centro necrótico. (anóxicos).
El Metronidazol es la droga patrón de los 5-nitroimidazoles y con la que se tiene
la mayor experiencia clínica, por lo que su farmacología será descripta en primer
termino.
Farmacodinamia
Mecanismo de acción
Formación de metabolitos activos:
El Metronidazol y sus metabolitos hidroxilados no inducen la degradación del
ADNsi no son activados en la célula blanco. De acuerdo con varias evidencias
experimentales, los metabolitos activos serian productos de reducción del grupo nitro
del Metronidazol.
Esta droga podría actuar como aceptor de electrones, esta captación de los
electrones por la droga provocaría su reducción, inhibiendo tanto la liberación de H2
como la producción de ATP. La reducción de cada moléculaMetronidazol requiere 3
electrones, la estructura del metabolito activo no se conoce, pero por las características
de su reactividad se supone que es un radical libre u otra molécula fuertemente
electrofílica.
El potencial redox del Metronidazol es de –420 mV y el potencial mas bajo
obtenible en sistemas aeróbicos es de –350 mV, motivo por el cual este fármaco es
activo solamente en anaerobiosis. Lamayor parte de los estudios sobre su mecanismo
de acción se han efectuado en bacterias y se conoce menos como se reduce en parásitos
y en células tumorales en anaerobiosis, pero existen evidencias de que el Metronidazol
puede reducirse en anaerobiosis sin intervención de enzimas.
Efectos sobre el ADN:
El Metronidazol tiene efecto bactericida, lo que parece no ser debido a la
interrupción en laproducción de energía, pues al finalizar la reducción del fármaco la
liberación de H2 se reestablece y las bacterias no pierden vitalidad. Los derivados
reducidos actúan sobre las moléculas de ADN produciendo hipercromaticidad,
disminución de la viscosidad y del peso molecular, incremento del numero de hebras
simples de la molécula de ADN y, además, inhiben a la ADNasa 1 (enzima que cataliza
lareparación del ADN fragmentado). El conjunto de estas evidencias señala una extensa
ruptura no reparable del ADN y este parece ser el mecanismo del efecto bactericida.
Efectos sobre células tumorales anóxicas
En tumores con centro necrótico (anoxia) tanto los 5-nitro como los 2-
nitroimidazoles, a pesar de carecer de efecto antitumoral si se administran solos,
potencian los efectos del tratamientoradiante. Este efecto no se observa en tumores que
reciben un aporte adecuado de O2.
Espectro
El espectro del Metronidazol abarca solamente las bacterias anaerobias, tanto
gram (-), como gram (+), incluyendo multirresistentes como el Bacteroides fragilis y
Clostridium difficile.
El espectro antiparasitario incluye Amebas, Tricomonas y Giardias.
Farmacocinética
Se administra vía oral, endovenosa y poróvulos vaginales. La fracción
biodisponible es del 99%, su unión a proteínas plasmáticas es baja (10%) y se elimina
por biotransformación hepática con una vida media de 8 – 9 hs. la cantidad de
Metronidazol sin metabolizar que se rescata en orina es menor al 10%, pero la droga se
elimina por hemodiálisis. No es necesario modificar las dosis en insuficiencia renal con
clearance de Creatinina > 10...