Fenilalanemia

Hiperfenilalaninemias:

Definiciones:

Un modelo medico ampliamente aceptado de enfermedad atribuye las manifestaciones (signos y síntomas) a una patogenia que se origina en causas próximas y ultimas. Según este modelo, la fenilcetonuria la mejor forma conocida de hiperfenilalaninemia, ya no es una enfermedad, aunque sigue siendo un factor de riesgo, porque sus principales manifestaciones(Retraso mental, dilución de pigmento, olor ratonesco, deficencia de neurotransmisores)solo acurren en casos raros que escapan al diagnostico y tratamiento tempranos. Este cambio satisfactorio se debió a que la patogenia dela hiperfenilalaninemia (el factor de riesgo) se suprime con el tratamiento (dieta baja en fenilalanina). A continuación se describen las formas genéticas de hiperfenilalaninemia;todas son transtornos autosomicos recesivos. Afectan a casi el 0.01 % de nacidos vivos. Los médicos que atienden adultos deben tener presente la hiperfenilalaninemia materna y sus consecuencias para el feto.

Metabolismo de la fenilalanina:

La fenilanlanina es un aminoácido escencial cuya concentración normal en plasma no rebasa los 125 milimoles por litor. La utilización metabolica escontrolada en gran parte por una reacción de hidroxilacion y la alteración en esta es la principal explicación para la hiperfenilalaninemia. La reacción requiere la apoenzima (hidroxilasa de fenilalanina), oxigeno molecular y el cofactor tetrahidrobiopterina; este ultimo se consume en cantidades estequiometricas para formar tirosina, el producto de la reacción. La propiedad catalítica de la hidroxilasade fenilalanina requiere la regeneración constante de tetrahidrobiopterina de 4ª-carbinolamina a partir de hidrobiopterina, un producto accesorio de la reacción de hidroxilacion y la renovación a largo plazo del fondo común de tetrahidrobiopterina por síntesis a partir de sus precursores.

Lo primero se lleva a cabo por la enzima reductasa de dihidroperidina, la ultima por una via de síntesisen la cual actúan en secuencia varias enzimas. En consecuencia hay varias formas de deterioro de la hidroxilacion de fenilalanina. La falta de identificación de la heterogeneidad biológica de la hiperfenilalaninemia puede originar asesoría y tratamientos ineficaces; en todas sus formas requiere un tratamiento especial de las mujeres durante el periodo de la reproducción.

Alteraciones de laintegridad de la hidroxilasa de fenilalanina:

La enzima hidroxilasa de fenilalanina es multimerica y homopolimerica. El polipeptido es codificado por un gen en el cromosoma 12 region q24.1, que solo se expresa en el hígado del hombre. Las mutaciones de PaH son mas graves y producen fenilcetonuria (valores plasmáticos de fenilalanina mayores a 1 miliMol en con una dieta normal) o leve y ocasionahiperfenilalaninemia no fenilcetonurica (valores menores a un miliMol pero mayores a 0.125 miliMoles). Típicamente la fenilcetonuria lleva a retraso mental en los pacientes no tratados la hiperfenilalaninemia no fenilcetonurica no lo produce.

La reacción de hidroxilacion origina casi el 75% de la salida momento a momento de la fenilalanina; la otra via importante es su incorporación en lasproteínas. Si la actividad de hidroxilacion es deficiente, y no se suprime la ingestión dietética, se acumula fenilalanina en los fluidos corporales. El flujo excesivo hacia las vías alternativas origina cantidades excesivas de metabolitos derivados de la fenilalanina, como los derivados de los acido piruvico (que causa fenilcetonuria), láctico y acético. La carga excesiva de fenilalanina y su productoaccesorio deteriora el desarrollo cerebral por mecanismos que aun no se comprenden plenamente.

Hoy en dia, el estudio de detección de hiperfenilalaninemia en recién nacidos constituye una de las pruebas genéticas de aplicación mas amplia. La frecuencia del factor de riesgo no ha cambiado, pero la prevalencia de la enfermedad concurrente ahora es trivial en poblaciones selaccionadas. Los...