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El Gobierno adoptó, por fin, las ideas que había concebido para prevenir los males que denunciaba. Solicitó a Carlos V la concesión del territorio que se extiende a lo largo de lacosta, desde el golfo de Paria hasta la frontera occidental de esta provincia, hoy conocida como Santa Marta. Propuso formar una colonia compuesta de cultivadores, artesanos y eclesiásticosesperando civilizar en el plazo de dos años 10.000 indios e instruirlos en las artes útiles para poder sacar de su arte y de su industria 15.000 ducados de renta para la Corona de Castilla.Se firmaron las Capitulaciones y se hizo a la mar en 1520. La empresa fracasó por lo que se refugió en un convento de dominicos de Santo Domingo donde se consagró a la obra de lasmisiones y dio comienzo a su "Historia general de las Indias" (1552-61). Hizo un nuevo viaje a España (1539), encargado de una misión de su Orden y con objeto también de obtener, de nuevo,apoyo y ayuda para los indios. Carlos V le prometió que los indios serían tratados como súbditos y no como esclavos.

En 1544, embarcó por quinta vez hacia América negándose a dar lacomunión a los españoles que después de promulgadas la nuevas leyes siguieron teniendo en la esclavitud a sus colonos indígenas. En 1545 fue nombrado Obispo de Chiapas, en México, cuya diócesisregentó hasta 1547, fecha en la que de nuevo volvió a España, cuando estaba a punto de aparecer la obra de Ginés Sepúlveda en la que hacía consideraciones sobre la guerra justa, sus causasy condiciones, y juzgando como tal a la que se había desarrollado contra los indios en América.

Los dos autores se enfrentaron en Valladolid, en donde Las Casas defendió la tesis delcarácter exclusivamente espiritual de la donación y la legitimidad de la soberanía de los indios. Con la obra de Las Casas dará comienzo la leyenda negra de la conquista de América.