Fibrosi quistica:control genetico
Páginas: 8 (1825 palabras)
Publicado: 27 de junio de 2011
Fibrosis Quística
(Revisión Bibliográfica)
Introducción
La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria autosómica recesiva más frecuente en la población mundial. Es multisistémica y afecta principalmente el páncreas y los pulmones.
Las mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana (CFTR) son responsables de la FQ clásica y de las presentaciones denominadasatípicas, como agenesia bilateral congénita de conductos deferentes (sigla en inglés "CBAVD"), pancreatitis idiopática crónica, bronquiectasias y otras. La "CBAVD" es un trastorno heterogéneo, pero en 70.85% de los casos hubo mutaciones en el gen CFTR.
La mutación causante de FQ más frecuente a escala mundial (67% de los casos registrados), corresponde a la denominada delta F508 e identifica ladepleción del triplete CTT en la región codificante (exón 10) del gen CFTR. Esta mutación se traduce en la ausencia del aminoácido fenilalanina en la posición 508 del polipéptido normal. Actualmente, se han descrito más de 1.000 mutaciones en el gen CFTR causantes de FQ. La incidencia de la FQ está determinada por la composición étnica de cada población.
Recientemente se ha observado que algunospolimorfismos de nucleótido único (Single Nucleotide Polymorphism); (SNP) presentes en el gen CFTR, pueden influir en el grado de severidad de esta enfermedad. Adicionalmente, son de gran utilidad para definir el marco haplotípico de las mutaciones causantes de FQ y para estudiar la evolución del locus CFTR en una población, debido a que presentan una tasa de mutación muy baja (10-9 mutacionespor generación).
ASPECTOS GENÉTICOS
Un avance crucial en el entendimiento de FQ fue sin lugar a dudas la clonación del gen en 1989. Este gen de 230 kb, se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 7 y codifica una proteína de 1.480 aminoácidos denominada CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) situada en la porción apical de la membrana de las células epiteliales, que seexpresa en las células secretorias, senos paranasales, pulmones, páncreas, hígado y tracto reproductivo. Consiste en doce regiones de membranas hidrofóbicas ligadas a dos puentes nucleótidos con su respectivo dominio y múltiples sitios para fosforilación (figura 1). Desde que el gen fue clonado hasta junio del 2005, se han identificado al menos 1 385 mutaciones.
Figura 1. Representación gráficade la proteína CFTR en la membrana celular. |
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Sin lugar a dudas, la mutación más frecuente es la delección del codón que produce la pérdida de un residuo de fenilalanina en la posición 508, denominada mutación DF508. Cerca del 70% de pacientes con FQ exhiben esta variedad, aunque existen grandes variaciones geográficas que oscilan entre 32 y 82%2.
Generalmente, los pacientes homocigotespara DF508 expresan enfermedad pulmonar, insuficiencia pancreática, azoospermia obstructiva y universalmente tienen test de sudor elevado. Sin embargo, la función pulmonar es variable, lo cual sugiere la presencia de otros factores genéticos y ambientales. En un grupo de pacientes chilenos, nuestro grupo describió una prevalencia de ?F508 cercana al 50%, siendo la segunda mutación más frecuente laG542X. Otras mutaciones encontradas fueron: W1282X, R1162X, R553X, G551D, R334W y 3849+10kbC>T.
En la actualidad se han descrito seis clases de mutaciones:
La mutación Clase I (G542X, R1162X) es resultante de un defecto de inestabilidad del ácido ribonucleico mensajero o de una proteína anormal, la cual es rápidamente degradada.
La mutación Clase II resulta de una falla en el procesode síntesis de la proteína o del transporte de la misma a través de la membrana celular; esta clase incluye a la mutación ?F508.
La mutación Clase III (G551D) resulta de una proteína correctamente localizada pero defectuosa en la actividad del canal. En la mutación Clase IV (R117H), la proteína está correctamente localizada y regulada pero tiene un defecto en la conductancia del cloro....
(Revisión Bibliográfica)
Introducción
La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria autosómica recesiva más frecuente en la población mundial. Es multisistémica y afecta principalmente el páncreas y los pulmones.
Las mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana (CFTR) son responsables de la FQ clásica y de las presentaciones denominadasatípicas, como agenesia bilateral congénita de conductos deferentes (sigla en inglés "CBAVD"), pancreatitis idiopática crónica, bronquiectasias y otras. La "CBAVD" es un trastorno heterogéneo, pero en 70.85% de los casos hubo mutaciones en el gen CFTR.
La mutación causante de FQ más frecuente a escala mundial (67% de los casos registrados), corresponde a la denominada delta F508 e identifica ladepleción del triplete CTT en la región codificante (exón 10) del gen CFTR. Esta mutación se traduce en la ausencia del aminoácido fenilalanina en la posición 508 del polipéptido normal. Actualmente, se han descrito más de 1.000 mutaciones en el gen CFTR causantes de FQ. La incidencia de la FQ está determinada por la composición étnica de cada población.
Recientemente se ha observado que algunospolimorfismos de nucleótido único (Single Nucleotide Polymorphism); (SNP) presentes en el gen CFTR, pueden influir en el grado de severidad de esta enfermedad. Adicionalmente, son de gran utilidad para definir el marco haplotípico de las mutaciones causantes de FQ y para estudiar la evolución del locus CFTR en una población, debido a que presentan una tasa de mutación muy baja (10-9 mutacionespor generación).
ASPECTOS GENÉTICOS
Un avance crucial en el entendimiento de FQ fue sin lugar a dudas la clonación del gen en 1989. Este gen de 230 kb, se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 7 y codifica una proteína de 1.480 aminoácidos denominada CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) situada en la porción apical de la membrana de las células epiteliales, que seexpresa en las células secretorias, senos paranasales, pulmones, páncreas, hígado y tracto reproductivo. Consiste en doce regiones de membranas hidrofóbicas ligadas a dos puentes nucleótidos con su respectivo dominio y múltiples sitios para fosforilación (figura 1). Desde que el gen fue clonado hasta junio del 2005, se han identificado al menos 1 385 mutaciones.
Figura 1. Representación gráficade la proteína CFTR en la membrana celular. |
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Sin lugar a dudas, la mutación más frecuente es la delección del codón que produce la pérdida de un residuo de fenilalanina en la posición 508, denominada mutación DF508. Cerca del 70% de pacientes con FQ exhiben esta variedad, aunque existen grandes variaciones geográficas que oscilan entre 32 y 82%2.
Generalmente, los pacientes homocigotespara DF508 expresan enfermedad pulmonar, insuficiencia pancreática, azoospermia obstructiva y universalmente tienen test de sudor elevado. Sin embargo, la función pulmonar es variable, lo cual sugiere la presencia de otros factores genéticos y ambientales. En un grupo de pacientes chilenos, nuestro grupo describió una prevalencia de ?F508 cercana al 50%, siendo la segunda mutación más frecuente laG542X. Otras mutaciones encontradas fueron: W1282X, R1162X, R553X, G551D, R334W y 3849+10kbC>T.
En la actualidad se han descrito seis clases de mutaciones:
La mutación Clase I (G542X, R1162X) es resultante de un defecto de inestabilidad del ácido ribonucleico mensajero o de una proteína anormal, la cual es rápidamente degradada.
La mutación Clase II resulta de una falla en el procesode síntesis de la proteína o del transporte de la misma a través de la membrana celular; esta clase incluye a la mutación ?F508.
La mutación Clase III (G551D) resulta de una proteína correctamente localizada pero defectuosa en la actividad del canal. En la mutación Clase IV (R117H), la proteína está correctamente localizada y regulada pero tiene un defecto en la conductancia del cloro....
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