Fibrosis Qu Stic1

Fibrosis quística: la frontera del conocimiento molecular y sus aplicaciones clínicas



Cystic fibrosis: molecular update and clinical implications



Lorena Orozco,* Margarita Chávez,** Yolanda Saldaña,* Rafael Velázquez,* Alessandra Carnevale,*** Ariadna González–del Ángel,**Silvia Jiménez*



* Laboratorio de Genómica de Enfermedades Multifactoriales, Instituto Nacional de MedicinaGenómica, S.S.

** Laboratorio de Biología Molecular, Departamento de Investigación en Genética Humana, Instituto Nacional de Pediatría, S. S.

*** Subdirección General Médica del ISSSTE.



Reimpresos:
Dra. Lorena Orozco
Laboratorio de Genómica de Enfermedades Multifactoriales Instituto Nacional de Medicina Genómica
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Recibido el 8 de marzo de 2005.
Aceptado el 4 de octubre de 2005.



ABSTRACT

Cystic fibrosis (CF) is an autosomal recessive disorder characterized by chronic pneumopathy, pancreatic insufficiency, elevated sweat chloride levels and male infertility. It is caused by defects in the CF transmembrane conductance regulator (CFTR) gene, which encodes a protein that functions as a chloride channel. The identification of the CF–causing gene was a landmark in molecular medicine. Currently, over 1,300 disease–causing mutations have been reported to the Cystic fibrosis genetic analysis consortium. ÁF508 mutation is the most common CF alíele, however a high heterogeneity of the CFTR mutationsspectrum has been observed in populations, particularly in southern Europe and Latin America. Depending on the effect at the protein level, CFTR mutations can be divided in at least 5 classes. These mutations could cause totally (classes I–III) or partially (classes IV and V) loss of the protein function. The molecular defects resulting from different mutations in CFTR partially explain the clinicalheterogeneity of the disease, suggesting the existence of modifier genes that are involved in modulating the phenotype and severity of the CF. In this review, we discuss the fundamental aspects and the recent progress that could give to the lector, the knowledge to understand the CFTR gene structure, the function of the CFTR protein, how CF mutations disrupt it, its phenotype consequences andfinally, the strategies to design new therapies for the disease.

Key words. Cystic fibrosis. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Mutation classes. Genotype. Phenotype.



RESUMEN

La fibrosis quística (FQ) es un padecimiento autosómico recesivo que se caracteriza por neumopatía crónica, insuficiencia pancreática, elevación de cloruros en sudor e infertilidad masculina. Esta patologíaes causada por la presencia de mutaciones en el gen CFTR que codifica para un canal de cloro denominado proteína reguladora de la conductancia transmembranal (CFTR). Hasta la fecha se han reportado alrededor de 1,300 mutaciones diferentes, cuya frecuencia varía entre los diversos grupos étnicos. Estas mutaciones condicionan la pérdida total (clases I, II y III) o parcial (clases IV y V) de lafunción de la proteína y causan un defecto en el transporte de electrólitos en la membrana apical de las células epiteliales. Con excepción de la función pancreática, las manifestaciones clínicas de la FQ son variables aun en pacientes con el mismo genotipo, por lo que la presencia de las diferentes mutaciones en el CFTR explica sólo parcialmente la heterogeneidad clínica de la FQ. Recientemente se hapropuesto que otros genes denominados genes modificadores participan en la gravedad del cuadro clínico. Así, la FQ es una enfermedad genética que resulta en un amplio espectro de manifestaciones clínicas que pueden ir desde muy leves hasta conducir a la muerte durante los primeros meses de vida, por lo que en algunos casos el diagnóstico es sumamente complejo. En los últimos años, el gran alud...