fibrosis quistica


FIBROSIS QUISTICA






CAUSA MOLECULAR Y SU HERENCIA GENÉTICA
INTRODUCCIÓN

La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria más
común en la población blanca. Se hereda como trastorno
recesivo autosómico y lleva a infección broncopulmonar
crónica, insuficiencia pancreática y con el tiempo, otras
comp l i c a c ion e s mu l t i s i s t émi c a s q u e i n c l u ye n c i r ros i s
macronodular, diabetes y osteopenia. El defecto fundamental
es la función reducida o ausente de una proteína, el regulador
transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), codificado en
el brazo largo del cromosoma 7. La prevalencia varía entre
1 en 2000 (Irlanda) y uno en cerca de 500.000 (Japón) [1,2].
La enfermedad se puede encontrar en prácticamente todos
losgrupos étnicos. La presentación se puede dar en cualquier
estadio, desde el nivel prenatal hasta edades muy avanzadas
y las complejidades del manejo abarcan la mayoría de los
sistemas orgánicos. Esta revisión se centra exclusivamente
en los aspectos de la enfermedad que son relevantes para
neonatos y lactantes. El pronóstico ha mejorado notoriamente;
la sobrevida mediana para neonatos apartir de la década de
los 90 se estima en 40 años [3]. Para información sobre otros
aspectos de la FQ, consultar las referencias estándar [2].
FISIOPATOLOGÍA DE LA FIBROSIS QUÍSTICA
Biología molecular
El CFTR experimenta procesos complejos entre la traducción
Caro Minasian, Angela McCullagh, Andrew Bush
Departamento de Medicina Respiratoria Pediátrica
Imperial College Royal BromptonHospital, Reino Unido
SERIE: FIBROSIS QUISTICA
y la aparición de la proteína funcional madura en la membrana
celular apical. Se han descrito cinco clases de mutaciones
CFTR [4], las que tienen importancia en el pronóstico (Tabla
1) [5]. Además, existe interés en terapias moleculares
específicas por clase, por ejemplo utilizando aminoglucósidos
para evitar un codón de detención prematura[6] y fenilbutirato
de sodio para transportar la mutación CFTR más común en
etnias blancas, ∆F508 (una mutación clase 2), hasta la
membrana celular apical [7]. Las mutaciones severas,
normalmente asociadas a insuficiencia pancreática, son clases
1-3. Los heterocigotos compuestos para una mutación leve
y severa tienen en general un fenotipo clínico leve. Aunque
existe una correlaciónrazonable entre estado del páncreas
y genotipo, la relación entre severidad de la enfermedad
pulmonar y genotipo es mucho menos clara.
Fisiopatología
El CFTR tiene muchas funciones (Tabla 2) [8] de las cuales
la mejor estudiada es su función como canal de cloro. No
están claros los mecanismos precisos mediante los cuales la
disfunción CFTR produce enfermedad pulmonar en FQ. Se
hanpropuesto una serie de hipótesis y actualmente la que
gana terreno es la del "volumen bajo". La evidencia ha sido
reunida en otra parte [9] pero en síntesis se piensa que la
hiperabsorción de sodio y agua, secundario a sobreactividad
del canal de sodio ENaC, lleva a una reducción en el espesor
de la capa de líquido extracelular, alteración de la función ciliar
y falla del clearance demicroorganismos que deriva en
infección crónica. Como respaldo a esta hipótesis se encuentra
una publicación reciente que desarrolló un modelo muy
realista de enfermedad pulmonar en FQ en un ratón que
opinión y decidirá no proceder con el término del embarazo.
La otra forma de detectar una posible FQ prenatal es por
uno o dos resultados de ultrasonografía fetal. Primero, se
puedeobservar intestino hiperecogénico; la mayoría de los
fetos con esta característica son normales; cerca del 6% tiene
una trisomía y el 4% FQ, con un porcentaje de hallazgos
superior en aquellos con intestino más ecogénico [19]. Sería
recomendable un umbral bajo para pruebas postnatales para
detección de FQ en lactantes con intestino hiperecogénico
y un cariotipo normal. Segundo, se pueden...