fisica

REVISIÓN
doi: 10.1038/nature11707
Los desórdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela
Scott B. Vafai1, 2 & Vamsi K. Mootha1, 2, 3
1Departments of Molecular Biology and Medicine, Center for Human Genetic Research, Massachusetts General Hospital, and Boston, Massachusetts 02114, USA. 2Broad Institute of Harvard and Massachusetts Institute of Technology, Cambridge,Massachusetts 02142, USA. 3Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02115, USA.
(Traducción libre para uso interno: César Amanzo).
Gran parte de nuestro conocimiento actual sobre las mitocondrias ha provenido del estudio de pacientes que tienen desórdenes de la cadena respiratoria. Estos desórdenes comprenden una amplia colección de síndromes individualmente raros,presentándose cada una de manera única ya menudo devastadora. En los últimos años, ha habido un gran progreso en definir su base genética, pero aún sabemos poco sobre la cascada de acontecimientos que da lugar a de dichas lesiones diversas. En este artículo examinamos estos trastornos y exploramos en el contexto de una comprensión contemporánea de la evolución mitocondrial, la bioquímica y lagenética. Descifrar completamente su patogénesis es un siguiente paso difícil que inspirará el desarrollo de tratamientos farmacológicos para las enfermedades comunes y raras.

El campo de la medicina mitocondrial comenzó en 1959 cuando el endocrinólogo sueco Rolf Luft y sus colegas describen el caso de una mujer joven con hipermetabolismo eutiroideo que fue caracterizada por sudoración profusa y pérdidade peso a pesar del alto consumo de calorías1. La biopsia muscular y análisis de enzimas - que son ahora una pieza clave para el diagnóstico de estos trastornos - reveló un desacoplamiento mitocondrial en el paciente. A pesar de describirse décadas atrás, esta condición ha sido reportada sólo una vez más2 y la causa fundamental de la enfermedad de Luft sigue siendo un misterio.
Desde el informeinicial del caso más de 150 síndromes mitocondriales genéticos distintos se han definido. El subgrupo más grande surge de las lesiones que afectan la función de la cadena respiratoria, que afectan al menos 1 de cada 5.000 nacidos vivos3 y son el foco de esta revisión. Estas enfermedades se pueden presentar ya sea en la infancia o la edad adulta, y de una manera multisistémica o muy específica deltejido. Los rasgos característicos pueden incluir acidosis láctica, miopatía esquelética, sordera, ceguera, neurodegeneración subaguda, alteración de la motilidad intestinal y neuropatía periférica. La mayoría de órganos y sistemas pueden verse afectados o a salvo, en diferentes combinaciones (Fig. 1).
Las características clínicas de los trastornos mitocondriales han sido revisadas en detalle4.5,pero selectos ejemplos son ilustrativos. La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) - que es el resultado de mutaciones puntuales en un ADN mitocondrial de expresión ubicua (ADNmt) codificados con proteínas de la cadena respiratoria - demuestra la especificidad tisular notable, con pacientes con que desarrollan la pérdida súbita de la visión en la adultez temprana. Por el contrario,mutaciones puntuales en un ARN de transferencia que codifica ADNmt causan miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios tipo ictus (MELAS), con una presentación multisistémica que incluye convulsiones, problemas de audición, episodios tipo ictus y acidosis láctica. Las mutaciones en el gen ADN polimerasa mitocondrial codificada en el núcleo POLG ponen de relieve la pleiotropía:algunas mutaciones dan lugar a debilidad muscular ocular leve, mientras que otras producen el síndrome de Alpers (caracterizado por regresión psicomotora, convulsiones e insuficiencia hepática). Estos desórdenes genéticos pueden ser mimetizados por medicamentos que tienen toxicidad desviada. En 1995 un ensayo clínico de fase 2 para fialuridina - un nuevo antiviral prometedor para la hepatitis B - se...