Fisiopatologia de la colestasia e hiperbilirrubinemia

FISIOPATOLOGIA DE LA COLESTASIA E HIPERBILIRRUBINEMIA |

 
Se denomina colestasia o colestasis a la insuficiencia hepática secretora producto de una alteración funcional de la secreción biliar a nivel de los hepatocitos (colestasia hepatocelular) o de una alteración funcional u obstructiva a nivel de los conductillos o conductos bíliares (colestasia ductal o conductillar). En la última décadase han producido importantes avances que han aumentado rápidamente nuestro conocimiento de las alteraciones a nivel molecular de los transportadores presentes en la membrana plasmática de los hepatocitos en enfemedades colestásicas humanas y en modelos experimentales de colestasia.
El transporte vectorial de los diversos componentes de la bilis desde la sangre portal y los hepatocitos hacia elcanalículo biliar está a cargo de sistemas de transporte localizados en los dominios sinusoidal (basolateral) y canalicular (apical) de la membrana plasmática de los hepatocitos. En seres humanos se han clonado dos sistemas de transporte de sales biliares, que son el principal soluto orgánico de la bilis, en el polo sinusoidal del hepatocito: (a) Un sistema de co-transporte Na+/taurocolato,dependiente de Na+ y motorizado por una gradiente de Na+ generada por una Na+,K+-ATPase, denominado NTCP (Na+/Taurocholate Cotransport Polypeptide). NTCP se expresa exclusivamente en el hígado y está estructuralmente relacionado con el transportador intestinal de sales biliares y que se expresa no sólo en el ileon, sino también en el riñon y colangiocitos; (b) Un sistema independiente de Na+ quetransporta ácido cólico y, además, una gran variedad de aniones y también cationes orgánicos, es la familia de transportadores denominada OATP (Organic Anion Transporting Protein). OATP1 participa en la captación hepatocelular de ácidos biliares, esteroides conjugados y diversas drogas y su homólogo OATP2 transporta ácidos biliares, glicósidos cardíacos y péptidos cíclicos.
La membrana sinusoidal tambiéncontiene un intercambiador Na+/H+ y un cotransportador Na+/HCO3- para la mantención de la homeostasis del pH intracelular, y diversas isoformas de la Multidrug Resistance-Protein (MRP), como MRPI, MRP3 y MRP6, responsables del eflujo de aniones orgánicos y que normalmente se expresan a bajo nivel.
En condiciones normales, el paso limitante en el transporte de solutos biliares a través de loshepatocitos es su excreción a la bilis a través de la membrana canalicular de la que se encargan diversos sistemas de transporte primario activo, dependientes de ATP ("bombas de exportación"). En el ser humano se han identificado cuatro bombas de exportación, que pertenecen a la superfamilia de transportadores ABC (ATP-Binding Cassette): Una bomba exportadora para compuestos catiónicos hidrofóbicos(MDRI, Multiple Drug Resistance-1), una bomba exportadora de fosfolípidos (MDR3), que actúa como una "flipasa", una bomba exportadora de productos conjugados (MRP2, Multidrug Resistance Protein-2) que media la excreción canalicular de diversos productos conjugados hidrofflicos, como bilirrubina diglucurónido, y una bomba exportadora de sales biliares (BSEP, Bile Salt Export Pump). Además, en lamembrana canalicular hay al menos un sistema de transporte independiente de ATP, la isoforma 2 del intercambiador de aniones Cl-/HCO3- (AE2, Anion Exchanger-2), motorizado por las gradientes de Cl- y de potencial de membrana a través de un canal de cloro.
El daño hepático colestásico puede alterar la expresión y función de proteínas transportadoras que normalmente median la captación sinusoidal y laexcreción canalicular de sales biliares y otros solutos biliares, y participan en la regulación del pH intracelular y del volumen celular. Los posibles mecanismos incluyen cambios en la transcripción genómica, en los procesos post-transcripcionales (procesamiento, estabilidad y eficiencia traduccional del ARNm) o en los mecanismos post-traduccionales (alteración de la distribución y destinación...