Fisiopatología De La Ciclooxigenasa 1 Y Ciclooxigenasa 2

Fisiopatología de la ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2
The physiopathology of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2
Juan A García Meijide a, Juan J Gómez-Reino Carnota a

a Servicio de Reumatología. Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela.

Artículo
La ciclooxigenasa (COX) es la enzima clave en la síntesis de las prostaglandinas, a través de la oxidación del ácido araquidónico.Las prostaglandinas realizan tanto funciones relacionadas con la homeostasis de diversos órganos como con el dolor, la inflamación y el desarrollo de neoplasias. En 1971, sir John Vane sugirió que el mecanismo más importante de acción de los medicamentos parecidos a la aspirina era la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas. Hoy sabemos que la aspirina y otros antiinflamatorios noesteroides interfieren con la acción de la COX1. Los estudios iniciales demostraron que la actividad de la COX se puede incrementar en células activadas, y que esta actividad no es inhibida totalmente por los corticosteroides2. Esta evidencia llevó al descubrimiento de la existencia de dos isoformas de la COX, denominadas COX-1 y COX-2. Aunque ambas ciclooxigenasas tienen similar afinidad por el ácidoaraquidónico, y son homólogas en un 90%, presentan diferente afinidad por el sustrato y se encuentran en distintos lugares dentro de la célula. También hay diferencias en los genes que codifican las dos enzimas.
Ciclooxigenasa-1 (COX-1)
La COX-1 desempeña un papel importante en la síntesis de los prostanoides para propósitos fisiológicos y regula funciones como la protección gastrointestinal,la homeostasis vascular, la hemodinámica renal y la función plaquetaria. El gen de la COX-1 mide aproximadamente 22 kb, tiene 11 exones y procede de una duplicación de un gen común muy ancestro. Se encuentra en el cromosoma 9 y su región promotora no tiene caja TATA pero sí que contiene muchos lugares de transcripción, lo que sugiere que su gen es del tipo de «genes de mantenimiento». En la célula,generalmente la COX-1 se encuentra en el citoplasma o cerca del retículo endoplásmico. Aunque la COX-1 se expresa constitutivamente en muchos tejidos, sus valores cambian durante el desarrollo. La estructura proteica de ambas enzimas es similar, con una homología superior al 90%. El peso molecular de la COX-1 es aproximadamente de 69,05 kD, y los exámenes cristalográficos han demostradodiferencias estructurales derivadas de la secuencia de aminoácidos. Su estructura presenta dos dominios, el que se une a las membranas está constituido por cuatro hélices que forman un canal que permite la entrada del ácido araquidónico de la membrana al lugar con actividad enzimática. En esta región hay dos lugares activos, uno que cataliza la ciclooxigenación y otro la perooxidación3,4.
Ciclooxigenasa-2(COX-2)
Aunque la existencia de varias isoformas de la COX había sido postulada a mediados de los años setenta, no fue hasta comienzo de los noventa cuando se obtuvieron evidencias concretas de una segunda isoforma de la COX, que no se encuentra presente normalmente en la célula pero aparece rápidamente tras la exposición de la célula a agentes como lipopolisacáridos o citocinasproinflamatorias, y regula la producción de los prostanoides que participan en la inflamación y en otros procesos no inflamatorios, tanto fisiológicos como patológicos3,5. Por este motivo se denominó a la COX-2 forma inductible, y a la COX-1 forma constitutiva6. La COX-2 tiene un gen de menor tamaño, localizado en el cromosoma 1, mide aproximadamente 8,3 kb y contiene 10 exones. Su región promotora tiene lugaresde ligadura que se sabe que reconocen a los glucocorticoides, a la interleucina-6 y a otras citocinas7. En la célula, la COX-2 se encuentra fundamentalmente en la región perinuclear y en la membrana nuclear4. Su aparición en las células puede ser estimulada o inducida en muchos tipos de ellas4, incluidas las relacionadas con la respuesta inflamatoria, aunque estudios recientes han demostrado que...