Formacion y via de señalizacion de tcr

ESTÍMULOS INICIADOS POR EL TCR.

Uno de los primeros eventos bioquímicos que ocurren en linfocitos T después de la interacción Ag-TCR, es el incremento de fosforilación en tirosina de las cadenas no polimórficas del CD3. Estas cadenas poseen en sus dominios intracitoplasmáticos unas regiones denominadas ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs) que se fosforilan por la acción delas tirosina cinasas c-lck o c-fyn.

La tirosina cinasa c-lck se encuentra localizada en la parte intracelular de la membrana plasmática unida a la bicapa lipídica por un proceso de miristilación de su región aminoterminal (Figura 10.6).
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La asociación física y funcional del CD4 y del CD8 con el TCR/CD3, hace que la c-lck asociada a estas moléculas se aproxime a la porción citoplásmica de lasproteínas del complejo CD3, donde puede fosforilar en tirosina a sus regiones ITAM. Además del CD3 esta cinasa puede también fosforilar otros substratos como es el caso de PLC-gamma-1 (fosfolipasa C-gamma-1) que participa en la regulación del sistema inositol fosfato que se describirá más adelante. C-fyn, al igual que c-lck es otra tirosina cinasa que pertenece a la familia de cinasas Src.También está anclada a la cara interna de la membrana celular por miristilación de su porción aminoterminal. Esta cinasa está físicamente asociada al TCR y su actividad está regulada por la ocupación y activación del mismo.

Una vez que los ITAM son fosforilados en residuos tirosinas, se convierten en sitios específicos de acoplamiento que se unen a proteínas citoplásmicas con dominios SH2. La funciónde los dominios SH2 es interactuar con algunas proteínas que se encuentran fosforiladas en residuos tirosina, así su función esta regulada por procesos fosforilación-desfosforilación de estos aminoácidos. Por este motivo, un dominio SH2 puede interactuar con una fosfotirosina adyacente en la misma o en otra molécula. Cuando es sobre la misma molécula contribuye al control de su propia actividadenzimática. En otras ocasiones, la enzima con el dominio SH2 interacciona a través de dicho motivo con otras proteínas previamente fosforiladas en tirosina por otra cinasa. Esta interacción es responsable de su activación y de la de otros substratos. Este es el caso de la enzima ZAP-70 que se activa cuando a través de sus dominios SH2 se une a las cadenas que han sido previamente fosforiladas porc-fyn o c-lck. ZAP-70 desempeña un papel crítico en el mantenimiento de la cascada de señales que se pone en marcha tras el reconocimiento del antígeno por el TCR. En este sentido, esta enzima es un acoplador de señales desde la superficie celular al núcleo por fosforilación de los adaptadores Lat y SLP-76. Lat es una proteína transmembrana cuya función, una vez fosforilada, es organizar complejosmultimoleculares en determinados subdominios lipídicos de la membrana plasmática. Estos complejos contienen proteínas claves en la señalización al interior de la célula como son la PLC-gamma1 (fosfolipasa C), el Grb-2 (growth factor binding protein), SLP-76, la PI3K y Vav-1

El IP3 se une a un receptor específico (IP3R) localizado en unas estructuras específicas del retículo endoplásmicofacilitando la liberación del calcio intracelular de sus compartimentos y aumentando la concentración de estos iones en el espacio libre intracelular. El IP3, posiblemente en conjunción con su metabolito, el IP4, puede regular los canales de calcio de la membrana plasmática permitiendo la entrada de calcio del exterior al interior celular.

El calcio intracelular puede estimular la enzima calmodulina,que es una serina/treonina cinasa que puede activar a su vez a la fosfatasa calcineurina. Además de la activación del sistema calmodulina/calcineurina, los niveles altos de calcio intracelular también ayudan a la activación de otras cinasas como son algunas isoenzimas de las proteína cinasas C (PKC) y posiblemente algunas cinasas activadas por mitógenos (MAPKs). El otro metabolito de la...