Fosfodiesterasas

Los nucleótidos cíclicos intracelulares (AMPc y GMPc) están implicados en el control del tono del músculo liso vascular  incluyendo la arteria pulmonar [1]. Aquellos agentes que incrementan los niveles intracelulares de AMPc o de GMPc relajan los anillos de arteria pulmonar previamente contraídos con agonistas [2, 19] (figura 1).

Figura 1. Vías intracelulares del óxido nítrico (ON),prostanoides y péptidos natriuréticos: papel de las fosfodiesterasas (PDEs). Ligandos (ej. ON, péptido natriurético auricular (ANP), péptido natriurético cerebral (BNP) y prostanoides activan a la guanilciclasa soluble de membrana. La guanil y la adenil ciclasa generan GMPc y AMPc del GTP y ATP respectivamente. Estos segundos mensajeros intracelulares, mediante la activación de las proteíncinasasrespectivas, inducen respuesta celular (ej, vasodilatación, antiproliferación). La fosfodiesterasa limita el efecto de los ligandos mediante la degradación del GMPc y AMPc  a los inactivos GMP y AMP. Así, la inhibición de  las PDEs, aumentan la respuesta celular del ON, prostanoides y péptidos natriuréticos (Tomado de Ghofrani y col, 2004). [38] |
Asimismo, el óxido nítrico (ON) liberado por las célulasendoteliales induce un incremento en la concentración intracelular de GMPc y una relajación de la arteria pulmonar. En las células del músculo liso vascular la concentración del GMPc es dependiente principalmente de un equilibrio entre la producción de guanilciclasa (GC) y su degradación por la fosfodiesterasa (PDE), que representa la única vía de degradación de este segundo mensajero intracelular[3, 4]). Como consecuencia de esto, la PDE está también implicada en el control del tono del músculo liso vascular. En arteria pulmonar de ratas y humanos, se han identificado cuatro tipos de PDE (PDE 1, 3, 4 y 5) [5, 6]. Es por esto que la modulación de la actividad de las mismas, utilizando inhibidores selectivos puede ser un medio efectivo para controlar el tono de la vasculatura pulmonar. Lacirculación pulmonar desarrolla una respuesta específica a la hipoxia, por ejemplo, vasoconstricción, que puede ser mantenida en pacientes que presentan enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis crónica, entre otras [7, 8], lo que a su vez induce una elevación sostenida en la presión arterial pulmonar. Esta hipertensión arterial pulmonar (HP) conduce a hipertrofia ventricularderecha, insuficiencia cardíaca derecha y muerte [9]. Se ha observado en la circulación pulmonar que: 1) el GMPc cumple un papel importante en la resistencia vascular pulmonar (10); 2) La PDE5, es la enzima que hidroliza específicamente al GMPc [11] y se expresa abundantemente en pulmón completo, predominando en las células musculares lisas  pulmonares [12]; 3) tanto la actividad como la expresión  dela PDE5 se incrementa en arteria pulmonar de ratas con hipertensión pulmonar [13] y 4) existe una correlación directa entre la actividad de la PDE5 y la resistencia vascular pulmonar [14]. Actualmente se la propuesto el uso del citrato de sildenafil  y el vardenafil, potentes inhibidores selectivos de la PDE5, de uso común para el tratamiento de la disfunción eréctil para el tratamiento de lahipertensión pulmonar, tanto en animales como en humanos [15, 16, 17, 23]. Asimismo el sildenafil ha probado ser útil en hipoxia en las altitudes al mejorar la hipertensión pulmonar y edema intersticial asociado a ella con la consiguiente mejora en la relación ventilación-perfusión [24].Sin embargo, poca información se conoce con respecto a los mecanismos moleculares  relacionados con las vías deseñalización en las células del músculo liso vascular y la hipoxia.
Las fosfodiesterasas (PDEs) son las enzimas que hidrolizan los nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc). Existen 11 familias de PDEs, 21 genes únicos, que a su vez se subdividen hasta constituir alrededor de 100 subtipos en el humano. Son sumamente conservados a través de la especie y así, al igual que su función, juegan un papel vital...