funcionamiento heparto

Metabolismo
Historia
Concepto general
Reacciones metabólicas
P450
Cinética
Efecto del primer paso
Inhibición metabólica

Contenido

LADME
Historia
Concepto general
Reacciones metabólicas
P450
Cinética
Efecto del primer paso
Inhibición metabólica

SISTEMA LADME
FARMACOS EN FORMA LIBERACIīN DEL FēRMACO
FēRMACO
DISOLUCIīN
DE DOSIFICACIīN
EXPUESTO A FLUIDOS EN
DE FēRMACOSīLIDA
FORMA DE DOSIFICACIīN EL TRACTO
G.I.
(P.EJ. DESINTEGRACIīN DE
TABLETAS)

ABSORCIīN

FēRMACO DISUELTO
EN EL FLUJO SANGUźNEO

FēRMACO DISUELTO
EN FLUźDOS
G.I.

ELIMINACIīN DEL FēRMACO
Y/O SUS METABOLITOS

Historia
50s
Descubrimiento de diversas enzimas y los mecanismos empleados
en la biotransformación de fármacos (P450, función monooxigenasa
hepática)
Fenómenos deinducción e inhibición metabólica

60s
Relación de diferencias metabólicas con el efecto farmacológico.
Importancia farmacocinética en estudios de metabolismo

70s
Modelos de eliminación hepática
Polimorfismo genético
Conocimiento de isoformas específicas de enzimas
Medicamentos marcadores del funcionamiento hepático

Concepto general
Biotransformación o metabolismo: Conversiónbioquímica
(enzimática) de un fármaco en otra forma química que
recibe el nombre de metabolito.

Cualquier alteración
en la estructura
original del fármaco

Eliminación

El metabolismo es lo que el organismo le hace al fármaco
con el fin de eliminarlo

Trayecto del fármaco después de una administración oral

Metabolismo hepático
Diagrama esquemático de la estructura del hígadoHepatocitos
arteria hepática

Sangre

Vena porta

Hígado

Vena hepática

Metabolismo hepático
Actividad metabolizadora: hepatocitos
Enzimas responsables del metabolismo se
encuentran en el reticulo endoplásmico de los
hepatocitos.
Sistema enzimático mas importante: Función
oxidasa mixta (P450).

Reacciones metabólicas
Se clasifican en función del mecanismo
bioquímico
Reacciones faseI, presintéticas o de
conversión de grupos funcionales, procesos
de oxidación, reducción e hidrólisis
Reacciones de fase II, sintéticas o de
derivatización de grupos funcionales,
procesos de conjugación.

Reacciones de fase I

Reacciones de fase II

Oxidación (microsomal hepática)
Oxidación alifática
Hidroxilación aromática
N-, O-, S-desalquilación
Desaminación oxidativaN-oxidación, N-hidroxilación
Formación de sulfóxidos
Epoxidación
Desulfuración
Oxidación (no microsomal)
Desaminación oxidativa
Oxidaciones de alcoholes y aldehídos
Oxidación de purinas
Reducción
Azoreducción y nitroreducción
Alcohol deshidrogenasa
Hidrólisis
Hidrólisis de esteres y de amidas
H. De enlaces peptídicos
Hidratación de epóxidos

Glucuronidación
Glucurónidos tipo ésterGlucurónidos tipo éter
Glucurónidos tipo amida
Metilación
N-, O- y S-metilación
Acetilación
Conjugación con sulfato
Conjugación con péptidos
Conjugación con glicina (hipuratos)
Síntesis de ácido mercaptúrico
Transulfuración.

Citocromo P450
Reacción metabólica mas importante:
Oxidación
El sistema que la realiza consiste en dos enzimas:
citocromo P450 (CYP) y NADH-citocromo P450
reductasa,requiere de NADPH y oxígeno molecular
para su funcionamiento:
NADPH + H+ + O2 + SH
S, sustrato (fármaco)

NADP + + H2O + S-OH

Citocromo P450
En
humanos,
la
isoforma CYP3A4 es la
mas
abundante,
representando aprox el
30%
del
citocromo
P450
detectable
espectroscópicamente
en el hígado.

El metabolismo
dependiente del
citocromo P450 de
fármacos y xenobióticos
en humanosestá
mediado principalmente
por las familias de las
enzimas CYP1, CYP2,
CYP3 y CYP4.
El CYP1A2 representa
el 13%, CYP2A6 4%,
CYP2C el 20%,
CYP2D6 2% y CYP2E1
7% del total.

Citocromo P450
La importancia relativa
de
las
diferentes
enzimas depende de la
genética del individuo y
en
la
historia
de
exposición
de
los
factores ambientales,
tales como el alcohol o
fármacos....