Genes Supresores De Tumores

Patología II


Dra María José Fernández


Genes supresores tumorales (Antioncogenes)

•  “Genes guardabarreras o porteros”

•  Control regulador negativo del ciclo celular

•  El gen supresor normal es dominante

•  Para que exista predisposición tumoral es •  Codifican:

necesario la pérdida de la heterocigosidad


–  Reguladores de la transducción de señales

– Moléculas de transcripción

–  Receptores de superficie celular

–  Reguladores de la respuesta al daño de AND etc.


Genes de supresión tumoral
Gen

















Cánceres o síndromes mas frecuentes

Retinoblastoma, y osteosarcomas

Li Fraumenni y otros

Poliposis colónica familiar

Tumor de Wilms







Funciónproteica

Regulador del ciclo celular.

Detiene el ciclo y apoptosis

Regulador del nivel B-catenina

Asociación a los microtúbulos

Regulador de la transcripción

Proteína activadora de GTPasa

Probable regulador de elongación transcripcional de la RNA polim

Reparación de ADN.

Forma complejos con la Rad51

Fosfatasa de fosfolípidos

Proteínas deadhesión


Neurofibromatosis Tipo I y Tipo II

Enf de Van Hippel-Lindau

Ca mama y ovario




Ca endometrio, glioblastomas











Ca mama, esofago, colon…..


Gen supresor Rb: Retinoblastoma


•  Gen vigilante del ciclo celular

•  Prototipo de gen relacionado con un tumor
humano

•  Gen Rb--- p105

•  Localizado: brazo largo cromosoma13

•  Cuando hay pérdida de ambos alelos no existe control negativo del ciclo celular


Mitosis M Gap 2 G2 G1 R Gap 1
Punto de restricción

S Síntesis de DNA

Retinoblastoma
•  Tumor raro (1/200.000) del ojo
de comienzo muy precoz (del nacimiento a los 6-7 años).


•  Dos formas:

– Esporádico (60%)

- Siempre unilateral


– Familiar (40%)

- 80% bilateral, 15%unilateral y 5%
asintomático


- Autosómico dominante

- Alto riesgo de otros tumores


Retinoblastoma

En los tumores esporádicos aparecen dos mutaciones somáticas en la misma célula de la retina, disparando así la cascada oncogénica

Hipótesis de los dos golpes de Knudson

Célula normal de la retina Célula de la retina precursora Célula de la retina tumoral

Primeramutación somática

Segunda mutación somática

La primera mutación es recesiva a nivel celular

Célula de la retina precursora

Célula de la retina tumoral

Mutación somática

Engrosamiento del nervio óptico debido a la extensión del tumor


Formas esporádicas:

-unilaterales y unifocales

-una vez eliminado el tumor se elimina el riesgo de desarrollar otros tumores

Formasfamiliares

-bilaterales y frecuentemente multifocales

-alto riesgo de desarrollar tumores secundarios: osteosarcoma

-eliminar el tumor no protege al paciente del desarrollo de otros canceres.


Desplazamiento de la retina por compresión


Retinoblastoma


•  La pérdida del control normal del ciclo celular es la clave de la • 
transformación neoplásica. La función Rbestá alterada aunque el gen Rb no esté mutado

•  Proteínas de virus oncogénicos suprimen la función Rb:
lugar de unión con las proteínas E2F

–  Proteína E7 del HPV se fija a la forma activa del Rb en el “pocket” o

Gen Supresor p53
• El gen p53 está localizado en el brazo corto del cromosoma 17 y codifica una proteina que ejerce un control regulador sobre el ciclo celular. A diferenciade otros genes supresores, en ocasiones basta la alteración de un alelo para producir tumor. • La pérdida de heterocigosidad (LOH) por delección o mutación en el gen p53 condiciona la aparición de proteina p53 que no regula el ciclo (permite la proliferación de células con alteraciones). • Ciertos carcinógenos se asocian a mutaciones específicas del p53 (pej. aflatoxina B1). • En otros casos...