Genes supresores

Los genes supresores de tumores implicados en el ciclo celular
Existen genes que inhiben el desarrollo de tumores.
La idea de que existen genes que inhiben la aparición de canceres está implícita en la hipótesis de T.Boveri de 1903 sobre la existencia de aumentos y también de pérdidas de cromosomas en las células cancerosas. Sin embargo, hubo que esperar muchos años antes del descubrimiento dedeleciones de DNA en tumores humanos y de la correlación entre la perdida de genes específicos y ciertos tipos de canceres. La primera evidencia funcional de la existencia de genes cuyos productos puedes inhibir o suprimir la proliferación de células cancerosas, provino de los experimento de Henry Harris y colaboradores en 1969. Estos investigadores fusionaron células normales con célulascancerosas y estudiaron el comportamiento de las células hibridas así formadas. Estas crecían y mantenían algunas de las características fenotípicas de las células cancerosas, puesto que su proliferación era independiente de anclaje a sustrato y además resultaba inhibida por el contacto con otras células, pero perdían la capacidad de inducir la formación de tumores (tumorogenicidad) cuando eraninyectadas en animales. El hecho de que la fusión de una célula normal con otra cancerosa originara una célula normal que suprimía el potencial tumorogenico de la célula cancerosa. Además, los mismos resultados se obtenían con células cancerosas obtenidas de cualquier tipo de tumos o generadas por acción de cualquier agente carcinogénico.
Las células cancerosas parecen haber perdido genes necesarios parael adecuado control de su proliferación y comportamiento. A estos genes se les ha llamado de diversas maneras: antioncogenes, oncogenes recesivos, genes de susceptibilidad al cáncer y, como ahora se prefiere, genes supresores de tumores. Esta hipótesis se reforzó al comprobarse que la reversión del fenotipo canceroso se perdía con el tiempo. Ello es debido a que las células hibridas, que contienenlos cromosomas de la célula normal y de la célula cancerosas, pierden progresivamente cromosomas donde se localizan los distintos genes supresores. La comprobación de estas predicciones se realizo mediante la fusión de minicelulas artificiales, que contienen un único cromosoma, con células cancerosas, lo que condujo a la localización de genes supresores en cromosomas específicos. Estos genessupresores son recesivos en cuanto a la generación de tumores, puesto que generalmente (p53 es la excepción) se necesita bien la expresión de ambas copias mutadas o bien la delecion, de los dos alelos para que la célula se convierta en cancerosa.
El concepto de la existencia de genes capases de inhibir el desarrollo de tumores implica que las células cancerosas han perdido o contienen formas mutadasde ambas copias de uno o más de ellos. El descubrimiento posterior de que la fusión de dos células provenientes de distintos tumores originan una célula hibrida no tumoral demostraba que distintos genes supresores están alterados en diferentes tipo de canceres.
El estudio de los cromosomas de las células de los distintos canceres ha permitido caracterizar deleciones totales o parciales presentesen aquellas células que derivan de un tipo de tumor determinado. Comparándolas con las células normales del paciente, generalmente leucocitos o, a veces, células del tejido circundante al tumor, se han localizado alteraciones cromosómicas específicas en las células tumorales. Normalmente no son perdidas de cromosomas enteros, deleciones de regiones especificas, o conversiones genéticas en las queun alelo es copiado vía replicación o recombinación e insertado reemplazando al otro alelo. De acuerdo con la teoría de Knudson de que es necesaria la doble mutación en ambos alelos de ciertos genes para el desarrollo de algunos tumores, estas alteraciones afectaran a la expresión de un gen supresor. Se habla entonces de la perdida de heterocigosidad (loss of the heterozigosity o LOH), ya que...