Genética

Enfermedades Mendelianas

1. Patrones de transmisión de las enfermedades monogénicas

1.1 Enfermedades autosómicas Dominantes
Los trastornos autosómicos dominantes se manifiestan en el estado heterocigótico, donde al menos uno de los padres del caso índice suele estar afectado; el proceso afecta tanto a varones como a mujeres, y ambos pueden transmitirlo.
Cuando una persona afectadacontrae matrimonio con otra no afectada, todos los hijos tienen una posibilidad entre dos (50 %) de padecer la enfermedad. Además de esta norma general, los procesos autosómicos dominantes se caracterizan por lo siguiente:
• Algunos pacientes con un proceso autosómico dominante no tienen padres afectados, y la enfermedad que padecen se debe a mutaciones nuevas que afectaron al óvulo o alespermatozoide del que proceden. Sus hermanos no están afectados ni están más expuestos a sufrir la enfermedad. La proporción de pacientes que padece la enfermedad como consecuencia de una mutación nueva depende de los efectos de la enfermedad sobre la capacidad de reproducción. Si una enfermedad reduce mucho la capacidad reproductora, cabe esperar que la mayoría de los casos se deban a mutacionesnuevas. Parece que las células germinales de los padres que son relativamente mayores sufren muchas mutaciones nuevas.
• Las manifestaciones clínicas pueden ser modificadas por una penetrancia disminuida y una expresividad variable. Algunos individuos heredan el gen mutante pero son fenotípicamente normales. Es lo que se llama penetrancia reducida. Al contrario que la penetrancia, si un rasgoaparece en todos los individuos que llevan el gen mutante, pero ese rasgo se expresa de forma diferente en unos u otros, el fenómeno se llama expresividad variable.
Los mecanismos subyacentes de la penetrancia reducida y de la expresividad variable no se conocen del todo, pero lo más probable es que se deban al efecto de otros genes o a factores ambientales capaces de modificar la expresiónfenotípica del alelo mutante.
• En muchos casos se retrasa la edad de comienzo: los síntomas y signos del proceso no aparecen hasta la edad adulta (como en la enfermedad de Huntington).
Por otra parte, existen dos clases de mutaciones y dos grupos de proteínas que intervienen en la patogenia de las enfermedades autosómicas dominantes. Las mutaciones con pérdida de función más frecuente son las queafectan a las proteínas reguladoras y a las subunidades de las proteínas estructurales multiméricas, actuando estas últimas a través de un efecto negativo dominante. Las mutaciones con ganancia de funciones son menos frecuentes; confieren propiedades tóxicas a las proteínas normales y por eso afectan a la función de otras proteínas codificadas por el gen mutante.

1.2 Enfermedades AutosómicasRecesivas
La herencia autosómica recesiva es la que produce el mayor número de procesos mendelianos. Como los procesos autosómicos recesivos sólo aparecen cuando los dos alelos del locus de un determinado gen son mutantes, estos procesos presentan las siguientes características:
 El rasgo no suele afectar a los padres, pero los hermanos pueden padecer la enfermedad.
 Los hermanos tienenuna posibilidad entre cuatro de resultar afectados ( es decir, el riesgo de repetición del proceso es del 25% en cada nacimiento).
 Si el gen mutante es poco frecuente entre la población, hay muchas probabilidades de que el probando sea el producto de un matrimonio consanguíneo.
A diferencia de las enfermedades autosómicas dominantes, los trastornos autosómicos recesivos suelen caracterizarsepor los siguientes rasgos:
 La expresión del defecto tiende a ser más uniforme que en los procesos autosómicos dominantes.
 Es frecuente la penetrancia completa.
 El proceso suele ser de comienzo precoz.
 Aunque los procesos recesivos pueden deberse a mutaciones nuevas, es raro descubrirlos clínicamente. Como el individuo con una mutación nueva es un heterocigoto asintomático, pueden...