Gluconeogénesis E Hígado: Regulación Nutricional Y Circadiana.

La homeostasis de glucosa debe estar muy bien regulada para asegurar las demandas de energía durante los ciclos ayuno/alimentación en los animales. En este contexto, es bien sabido que la GNG hepática es la vía metabólica principal que mantiene normales los niveles de glucosa en sangre durante períodos prolongados de ayuno.
Varias funciones biológicas incluida la alimentación -en losmamíferos-, son controladas por el reloj circadiano, localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) hipotalámico. El NSQ coordina a los relojes periféricos ubicados en diversos órganos del organismo, como el hígado, a través de señales nerviosas, químicas y humorales. La ritmicidad circadiana se sustenta en un mecanismo molecular presente en cada una de las células del organismo, donde se involucran asas deretroalimentación transcripción-traducción de una familia de genes denominados “reloj” (1).

Los ritmos circadianos y el estado energético en el organismo están íntimamente ligados, lo cual se ha evidenciado por el descubrimiento de que el receptor hormonal nuclear huérfano (NRH) alfa erb reverso (REV-ERB α) y los receptores huérfanos de ácido retinoico (ROR α y β) constituyen un asa deretroalimentación corta que controla la transcripción de Bmal1 (2). La isoforma α del receptor activador de proliferación perixosomal (PPARα) y el coactivador 1α del receptor ɣ activador de proliferación perixosomal (PGC1α), también modulan la transcripción de Bmal1 a través de la misma asa, indicando que REV-ERB α es un punto esencial para la entrada metabólica en el reloj molecular (2). En estesentido, la GNG se ve abolida por la deleción de Bmal1 (3) y se atenúa en los ratones mutantes del gen Clock (3). Además, la proteína CRY regula los cambios circadianos de la GNG hepática al inhibir la producción de adenosín monofosfato cíclico (cAMP) estimulado por el glucagon, lo cual posiblemente es debido a la interacción con la subunidad Gsα de una proteína G (4) (Figura 2).
Estudios anterioreshan mostrado que la dieta tiene un gran impacto en la fisiología de los relojes periféricos. Damiola et al (2000) mostraron que cambios en la alimentación cambian el patrón circadiano de expresión génica en el hígado, pero no en el NSQ (5). Los nutrientes de la dieta, y la forma de alimentación, son estímulos que repercuten directamente en los relojes periféricos. Estudios en humanos quesiguieron un protocolo de alimentación con restricción calórica (6), mostraron una modificación del metabolismo hepático con un incremento de la GNG y la cetogénesis. Estas acciones se asociaron a un aumento en la disponibilidad de sustratos gluconeogénicos como el lactato y aminoácidos, así como a un estímulo en la β-oxidación mitocondrial (6). Estos experimentos demostraron que la composición dietética,el tamaño de la ración de alimento, y la hora a la que se come, pueden impactar la regulación circadiana del control metabólico.


Regulación celular y zonal.

El hígado es el órgano central del metabolismo, y en apariencia su histología parece ser homogénea. Sin embargo, diversos estudios histoquímicos y bioquímicos han mostrado diferencias entre los hepatocitos que integran la unidadanatómica y funcional del hígado –el lóbulo o acino hepático- (Figura 3). Dichas diferencias incluyen tanto la presencia como la concentración de diversas enzimas implicadas en varias vías metabólicas. Por lo que, a este fenómeno se la ha denominado “zonación metabólica o heterogeneidad funcional” (7).
El acino hepático se divide en 3 regiones: i) una zona externa denominada región periportal (PP)o zona 1, integrada por la población de hepatocitos que rodea a la triada portal, compuesta por una ramificación de la arteria hepática (HA), por la vena portal (PV) y por un conducto biliar (BD); ii) una zona intermedia o zona 2, la cual es una región de transición entre la zona más externa y la más interna y iii) una zona interna, llamada región pericentral (PC) o zona 3, conformada por los...