GLUTAMATO

GLUTAMATO

1. Metabolismo
En el cerebro, el glutamato proviene de dos fuentes principales: desde glucosa a través del ciclo de Krebs y transaminación de α-cetoglutarato y desde glutamato que es tomado desde el espacio sináptico tanto por neuronas como astrocitos(7).
Ácido glutámico o glutamato, es un aminoácido dicarboxílico que desempeña un papel central en relación con los procesos detransaminación y en la síntesis de distintos aminoácidos que necesitan la formación previa de este ácido, como es el caso de la prolina, oxiprolina, ornitina y arginina. Se acumula en proporciones considerables en el cerebro (100-150 mg por 100 gr de tejido fresco). De todos los posibles precursores, la glutamina es la más importante en la síntesis de este neurotransmisor y, por consiguiente, laglutaminasa mitocondrial de los terminales nerviosos sería la enzima responsable de su formación. De hecho, la regulación de esta enzima está estrechamente ligada a la actividad del terminal nervioso. Debido a que se inhibe por glutamato, el producto de la reacción, en condiciones de reposo o inactividad de los altos niveles de glutamato intraterminales (3-10 mM) mantienen la enzima inactiva. Tras lallegada de un potencial de acción se produce liberación de glutamato desapareciendo, por tanto, la inhibición existente sobre la enzima (ver Figura 1), lo que equivale a una activación de la formación de glutamato que restaura los niveles del neurotransmisor en el terminal sináptico.


2. Clasificación de los receptores glutaminérgicos
Los receptores de glutamato se han clasificado en dos gruposprincipales: receptores ionotrópicos y metabotrópicos. En los primeros la unión del glutamato a su receptor resulta en un cambio conformacional que permite el paso de cationes de calcio y sodio a través de un poro. Los receptores metabotrópicos, por otro lado, no son permeables a iones, al contrario, estos receptores están acoplados por medio de proteínas G a segundos mensajeros intracelulares, loscuales pueden regular actividades celulares como trascripción de genes, pero también fosforilación de canales iónicos dependientes de voltaje o dependientes de ligándose. Cada uno de estos grupos tiene aún más diversidad molecular, lo cual resulta en la existencia de diferentes subunidades o subtipos.
3. Receptores ionotrópicos de glutamato
Típicamente los canales iónicos se encuentran cerrados en elestado de reposo, pero se abren en respuesta a la unión del agonista, permitiendo que iones específicos fluyan a través de sus gradientes electroquímicos a través de un poro interno. Tras la activación, los canales pasan por una desensibilización espontánea, cerrándose incluso en la presencia continua del agonista. En la sinapsis la función de estos canales iónicos es la despolarización ohiperpolarización de la membrana plasmática, dependiendo de la selectividad iónica del canal y la naturaleza de los gradientes transmembrana correspondiente.
Las tres familias de receptores ionotrópicos fueron definidas en principio por su farmacología y posteriormente por su biología molecular, esto último a finales de los años 80s. Posterior a la caracterización de las subunidades, y al hallazgo de supapel primordial en cuanto a las sinapsis excitatorias del cerebro, se le comenzó a dar mayor importancia a la investigación de antagonistas y agonistas.
Es así entonces que se definieron tres subtipos de receptores en razón de su afinidad por agonistas sintéticos: NMDA, AMPA y Kainato.
El receptor de NMDA tiene como característica especial ser voltaje - bloqueado por el Mg2+, y debido a este mismoaspecto se le resta importancia dentro de las neurotransmisiones del SNC. Otra característica específica de este receptor es su necesidad de Glicina como coagonista. Estos receptores están compuestos de un ensamble heterómero de subunidades NR1 y NR2. Son permeables al influjo de Ca2+ y al flujo retrógrado de K+. El sitio de unión del glutamato está localizado en la subunidad NR2, mientras que...