Gp53

 

Gen P53
Se trata de un gen supresor que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 banda 13, y codifica una proteína nuclear de 53 Kd. La función del P53 en estado normal es la de regulación del ciclo celular ante un daño del DNA, por lo que se le ha denominado "guardián del genoma". Cuando el DNA se daña, el P53 se acumula en el núcleo, y es capaz de detener el ciclo celular en G1(check point) antes que se duplique el DNA e iniciar su reparación. P53 va a inducir la síntesis de proteínas inhibidoras de los complejos ciclina-CDKs, bloqueando el ciclo celular. Si se repara la lesión el ciclo continúa, pero si no se repara se induce la apoptosis de la célula mediante la expresión de genes como bax. La alteración de la proteína P53 produce inestabilidad genómica, siendo lascélulas incapaces de evitar la proliferación o activar la apoptosis, cuando está comprometida la integridad del ADN, de manera que son capaces de acumular las mutaciones para completar la carcinogénesis (figura 3).
Las mutaciones del P53 se encuentran en aproximadamente la mitad de los tumores humanos malignos. Son fundamentalmente mutaciones por sustitución, en las que se cambia un aminoácido. El P53aparece mutado en el 70% de los carcinomas colorrectales, el 50% de los carcinomas de pulmón y el 40% de los carcinomas de mama. Es signo de mal pronóstico y se suele relacionar con diseminación y metástasis.
La pérdida de función de P53 también puede ser por delecciones como en los sarcomas, o por inactivación de la proteína como en el carcinoma de cervix. En este último, los virus HPV 16 y 18producen la proteína E6, que promueve la proteolisis de la proteína P53 con pérdida de la función de la misma.
Mutaciones de la línea germinal en P53 pueden dar lugar a consecuencias espectaculares como el síndrome de Li-Fraumeni, en el que los individuos de una familia pueden padecer diversos sarcomas, tumores cerebrales, leucemias y carcinomas suprarrenocorticales, entre otros tumores. Tiene unaherencia autosómica dominante. En este síndrome un alelo está inactivado en la línea germinal, por lo que sólo requiere una mutación somática en el alelo restante para que aparezca un tumor.
Si existe un gen susceptible en el futuro de ser tratado con terapia génica, ése es el P53. Al no encontrarse el gen o estar mutado simplemente se tendría que introducir ese fragmento en las células delorganismo, para que pueda realizar su función como regulador negativo de la proliferación. Además sirve como "dosímetro molecular" al observarse su mutación tras la actuación persistente de carcinógenos.
Remplazar los genes defectuosos por genes sanos
El descubrimiento del p53

En 1979, los científicos descubrieron una proteína nueva. Esta proteína, la cual podía unirse a una proteínatransformante (el antígeno T mayor) del Virus simio 40 (SV40), se encontraba más prevalente en las células transformadas (inmortalizadas y potencialmente tumorigénicas) por este virus en las células normales. La proteína y su gen correspondiente fueron llamados p53, en referencia a la masa de la proteína (53 kilodaltons). El gen p53 se encuentra en el cromosoma 17 en la posición p13.
Aunque p53 fue elsegundo supresor de tumor descubierto (después de Rb), los científicos no entendieron su rol real en la células hasta diez años después de su descubrimiento. Porque p53 se encontraba en niveles altos en las células transformadas, los científicos creryeron al principio que p53 era un oncogen . Esta idea fue sustentada por los estudios iniciales. Los científicos encontraron que cuando el gen p53 fueratransferido dentro de las células, las células pasaron por el proceso de transformación. Sin embargo, los científicos descubrieron después que el gen p53 que ha sido transferido era en hecho una forma mutante del gen. Una función normal del gen p53 es para prevent prevenir la transformación celular.
Varias líneas de evidencia han llevado a la conclusión que este gen es un supresor de tumor....