Hemofilia

Hemofilia
Complicaciones del tratamiento : Inhibidores. Experiencia en la ITT con C. FVIII/FvW (®Fanhdi)
Dr. Manuel Quintana Molina Dr. Manuel Quintana Molina Centro de Coagulopatías Centro de Coagulopatías Servicio de Hematología y Hemoterapia. Servicio de Hematología y Hemoterapia.

HEMOFILIAS
Enfermedades hemorrágicas debidas a una deficiencia congénita: Factor VIII: (Hemofilia A)Factor IX: (Hemofilia B)

HEMOFILIAS
El sangrado del paciente con hemofilia no es mas rápido que en otro paciente sin coagulopatía, pero si más duradero en el tiempo

TRATAMIENTO: TERAPEUTICA SUSTITUTIVA

TRATAMIENTO: TERAPEUTICA SUSTITUTIVA

100

50

0 1h 2h 4h pre 8h 10m 30m 12h 24h 48h

COMPLICACION DEL TRATAMIENTO
INHIBIDOR: Anticuerpo IgG de alta afinidad de naturalezapoliclonal frente al FVIII o FIX de la coagulación

DESARROLLO DE INHIBIDORES

• • •

Reduce vida media de los concentrados de factor Refractariedad a la terapia sustitutiva Reduce la calidad de vida de los pacientes
100 50 0 30m 1h 2h 4h pre 8h 10m 12h 24h 48h

IMPORTANCIA DE LOS INHIBIDORES

•Incidencia:
Hemofilia A: 30 % Hemofilia B: 1-4 %

•Prevalencia:
Hemofilia A: 10-12 %CALIDAD DE VIDA

COSTE

INHIBIDOR
ESPERANZA VIDA DIFICIL MANEJO

Inmunobiología de los inhibidores

¿POR QUÉ NO TODOS LOS PACIENTES DESARROLLAN INHIBIDOR?

FACTORES IMPLICADOS EN INHIBIDORES

FACTORES GENETICOS

FACTORES GENETICOS

Genotipo y desarrollo de inhibidores
Factor de riesgo MAS IMPORTANTE:
ALTO RIESGO
Varios Dominios

75 %

GRANDES DELECIONES Cadena ligeraMUTACIONES Dominio único SIN SENTIDO Cadena pesada INVERSIÓN INTRÓN 22 No región poli A PEQUEÑAS DELECIONES Región poli A C1-C2 MUTACIONES PUNTUALES No C1-C2 MUTACIONES “SPLICE SITE”

0%

BAJO RIESGO

Genotipo y desarrollo de inhibidores

¿Por qué solo un tercio pacientes desarrolla inhibidor?
FVIII materno: inmunotolerancia Sistema inmune diferente Inhibición de la respuesta

Genotipo ydesarrollo de inhibidores

Inmunobiología de los inhibidores

• Respuesta dependiente de linfocitos T
•Desaparición de inhibidores en infección VIH: disminución LT CD4+
Bray GL et al. Am J Haematol 1993; 42:375-9.

•Aumento IL2 en pacientes con Hemofilia tras FVIII
Madhok R et al. Br J Haematol 1991; 79:235-8.

Génetica de HLA y riesgo de inhibidor

Polimorfismo de los genes delsistema HLA es un factor de riesgo para el desarrollo de inhibidores (polimorfismo de la IL 10)

MODELO DE FORMACION DE INHIBIDOR

ALTERACION GENETICA

SISTEMA INMUNE

DESARROLLO INHIBIDOR

FACTORES IMPLICADOS EN INHIBIDORES

FACTORES IMPLICADOS EN INHIBIDORES

Riesgo de desarrollo inhibidor

•Tratamiento precoz se asocia •Experiencia española: 62

a mayor riesgo

PPNT

41%antes 6 meses, 29% 6-12 m, y 12% después 1 año
Lorenzo JI et al. Br J Haematol 2001; 113: 600–3.

•Experiencia holandesa: 81 PPNT
31% antes 6 meses, 17% 6-12m,11% 12-18 m y 0% después 18 m.
Van der Bom JG et al.Haemophilia 2002; 8: 546 (abstract 12 PO 69).

•Estudio Canal:
41% antes 1 m, 30% 1-6 m, 23% en 6-12, 20% entre 12-18 m y 18% después de 18m.

Riesgo de desarrollo inhibidor•Estudio Canal: Blood, Feb 2007, Publish ahead of print

RELACION CON LA INTENSIDAD MAS QUE CON LA EDAD
MENOR DESARROLLO DE INHIBIDOR EN PROFILAXIS

Profilaxis y riesgo de desarrollo inhibidor 50 pacientes

Inhibidor:
Alteración genética Factor Modalidad tratamiento

Profilaxis y riesgo de desarrollo inhibidor
Inhibidor y modalidad de tratamiento 15 de 19 a la demanda 0 de 31 en profilaxisp 1/1,5

Inmunotolerancia
Utilización de Concentrados de *FVIII/FvW (®Fanhdi)

Experiencia en el HULP
RESULTADOS
*Buena

respuesta

7 (14 meses) 1 (14 meses)

Fracaso

*Buena respuesta: desaparición del inhibidor y v.m. normal Los pacientes continúan en la actualidad en profilaxis

Inmunotolerancia Utilización de Concentrados de *FVIII/FvW (®Fanhdi) Experiencia en el HULP...