Hepatotoxicidad

Hepatotoxicidad por Fármacos

En los últimos 5 años, 2 drogas han sido retiradas del mercado, por la Administración de Droga y Comida (FDA por “Food & Drug Administration”), por causar severo daño hepático, un potencial peligro que no se había reconocido del todo en el transcurso de las pruebas clínicas. Reportes de reacciones adversas de la droga de cualquier tipo engendran miedo yescepticismo en el público acerca de las acciones de la industria farmacéutica y de la FDA. La Hepatotoxicidad por fármacos es la razón mas frecuente dada por el retiro del mercado de una droga aprobada, y también es el responsable de mas del 50% de las fallas hepáticas agudas en USA hoy. Más del 75% de los casos de reacciones idiosincrásicas a las drogas resultan en transplante hepático o muerte.Esfuerzos recientes de los Institutos de Salud Nacional y de la FDA han sido dirigidos hacia un mejor entendimiento de estas ocurrencias, para mejorar los resultados. En este artículo, revisaré la patogénesis de la Hepatotoxicidad por Fármacos, y el proceso de la aprobación de drogas.

Biotransformación Hepática
El Hígado, ubicado entre la superficie absorbedora del tracto gastrointestinal y losdestinos de las drogas por todo el cuerpo, es central al metabolismo de, virtualmente, todas las sustancias extrañas. La mayoría de las drogas y los Xenobióticos son Lipofílicos, habilitándolos para cruzar las membranas de células intestinales. Las drogas son transformadas a sustancias más hidrofílicas por procesos bioquímicos en el hepatocito, dando productos solubles en agua, que son excretados enla orina o en la bilis. Esta biotransformación hepática involucra vías oxidativas, primariamente la vía enzimática del Citocromo P450. Luego de los pasos metabólicos, los cuales usualmente incluyen conjugación a un glucurónido, un sulfato o un glutatión, los productos hidrofílicos son exportados al plasma o a la bilis mediante el transporte de proteínas ubicadas en la membrana del hepatocito, yestos es subsecuentemente excretado por el riñón o por el ducto gastrointestinal.

Tipos de reacciones a las Drogas:
La mayoría de las drogas causan daño hepático frecuentemente. Estas reacciones se consideran idiosincrásicas, ocurriendo en dosis terapéuticas desde 1 cada 1000 pacientes, o 1 en cada 100000 pacientes, con un patrón que es consistente para cada droga y para cada clase de droga.Reacciones idiosincrásicas están caracterizadas por un retardo variable o un periodo de latencia, yendo desde 5 a 90 días desde la ingestión de la droga, y son frecuentemente fatales si la droga se continúa consumiendo desde que la reacción ha empezado. En contraste, con una droga como el Isoniazid, lesiones leves pueden desaparecer, a pesar del uso continuado. La reexposición es típicamenteasociada con una reacción mas severa, independientemente si la reacción inicial haya sido leve o severa. Unas cuantas drogas, como el Acetaminofeno (acetaminophen) dañan a los hepatocitos en un modo dependiente de la dosis, así que la dosis administrada es un mayor determinante del parecido con una reacción, que la constitución metabólica del huésped. Además de la dosis recibida, la edad del paciente,sexo y el índice de masa corporal afectan al metabolismo y, por lo tanto, también afecta el uso de otras comidas y drogas, y el cambio fisiológico como el embarazo y la falla renal o hepática.
Por razones que no están muy claras, las mujeres predominan entre pacientes con Hepatotoxicidad por Fármacos, como es ilustrado en un estudio reciente, en el cual las mujeres contaban como un 79% de lasreacciones debido a acetaminofeno, y un 73% de las reacciones idiosincrásicas frente a las drogas. Sustancias como el Fenobarbital, Penitoína (Phenytoin), Etanol, Humo de cigarrillo y jugo de uva, que inducen las enzimas hepáticas pueden alterar el nivel de drogas plasmáticas; tal alteración, en consecuencia, puede resultar en efectos adversos extra-hepáticos. Los inductores enzimáticos tienen un...