Hepatotoxicidad

“CARRERA DE MÉDICO ESPECIALISTA EN TOXICOLOGÍA”
UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES FACULTAD DE MEDICINA SEDE: PRIMERA CÁTEDRA DE TOXICOLOGÍA SUBSEDE: HTAL. JUAN A. FERNÁNDEZ

“HEPATOTOXICIDAD”
ENFOQUE CLÍNICO TOXICOLÓGICO

MARINA VALERIA RISSO MÉDICA

AÑO 2008

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RESUMEN Y OBJETIVO GENERAL El fenómeno de hepatotoxicidad es un evento multifacético que incluye una gran diversidad decompuestos capaces de producirla y ha desafiado todas las categorizaciones. Ningún método de clasificación ha reunido la aceptación general. Existen una enorme diversidad de fármacos y productos químicos capaces de generar daño hepático además del daño ocasionado por agentes infecciosos, alteraciones del flujo biliar, causas metabólicas, congénitas o autoinmunes, lo cual dificulta con frecuencia eldiagnostico etiológico. A lo anterior, se suma en dificultar el diagnóstico etiológico, que siendo los agentes medicinales el grupo más importante de todos los agentes hepatotóxicos por el número y su disponibilidad, lo hacen aún en dosis no tóxicas y por mecanismos no previsibles. En este trabajo se ha efectuado una revisión de esta entidad con la finalidad de aportar una visión más amplia de lahepatotoxicidad, no sólo vinculada a la dosis tóxica sino fundamentalmente ligada a mecanismos idiosincráticos e interacciones metabólicas.

MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó una búsqueda bibliográfica de distintas especialidades que tenían enfoque sobre el tema y las principales bases de datos y publicaciones científicas.

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METABOLISMO HEPÁTICO DE COMPUESTOS EXÓGENOS Es esencial antes de abordarel fenómeno de toxicidad hepática repasar el rol del hígado en la biotransformación de compuestos exógenos. El hígado ha sido considerado el principal responsable de la detoxificación de sustancias exógenas, por un lado debido a su estratégica localización lo cual le permite actuar como barrera contra las toxinas ingeridas y por otro lado, dada su localización, ha desarrollado evolutivamente unagran reserva de sistemas enzimáticos que le permite cumplir dicho rol. Sin embargo, es sabido que los productos resultantes de algunos procesos metabólicos derivan en compuestos de mayor toxicidad. Este aspecto es de vital importancia en algunos de los mecanismos de hepatotoxicidad y hepatocarcinogenicidad. Existen algunos compuestos que son eliminados sin ningún tipo de alteración. Sin embargo, lamayoría son eliminados luego de sufrir un proceso de biotransformación que tiene como objetivo principal introducir una serie de modificaciones químicas en la molécula que la transforme de liposoluble en hidrosoluble y de no polar en polar, facilitando de esta manera su excreción no sólo por orina, sino también por bilis y en menor proporción por sudor y saliva. Por otro lado, los compuestosexógenos no polares o insolubles en agua tienden a acumularse por lo que es necesario convertirlos en productos polares para ser eliminados. Lo mismo ocurre con los metabolitos endógenos, por ejemplo del hemo (bilirrubina) y las hormonas (esteroides). Las enzimas que intervienen en los procesos de biotransformación se encuentran en diversos compartimientos subcelulares. Estos sistemas enzimáticos, sibien son más abundantes en el hígado, también se encuentran en el tubo digestivo, la microflora intestinal, los pulmones, la piel, los riñones y la mucosa nasal. Independientemente del lugar donde se produce la metabolización, el proceso de biotransformación de compuestos incluye dos fases: La fase I que incluye reacciones de hidrólisis, reducción y oxidación, prepara los compuestos para laconjugación (fase II) al proveer o exponer grupos polares (OH, NH2, SH2, COOH). Estas reacciones ocurren principalmente, pero no exclusivamente, en el retículo endoplásmico liso, y en menor proporción en el citosol, las mitocondrias. En la fase II, los productos metabólicos de la fase I o los compuestos originales si poseen grupos polares aptos, sufren el proceso de conjugación con ácido glucurónico,...