Herencia multifactorial

HERENCIA MULTIFACTORIAL

Dra. Alejandra Tapié
Asistente Dpto. de Genética
Facultad de Medicina

Enfermedades que muestran agrupación
familiar
No siguen patrón de herencia mendeliana
Teoría: interacción entre muchos factores:
genéticos y ambientales
Enfermedades frecuentes

Enfermedades con herencia MF
Malformaciones congénitas

Enfermedades del adulto

Labio leporino/fisurapalatina
Luxación congénita de
cadera
Cardiopatías congénitas
Defectos del tubo neural
Estenosis pilórica

Diabetes mellitus
Epilepsia
Hipertensión
Obesidad
Cardiopatía isquémica
Esquizofrenia
Cáncer

GENÉTICA CUANTITATIVA
Rasgos cuantitativos son parámetros
bioquímicos o fisiológicos identificables
Ejemplos: presión sanguínea, colesterol
plasmático, talla, IMC
Variascaracterísticas humanas muestran
una distribución normal continua

DISTRIBUCIÓN NORMAL

POLIGENES
1 locus 2 alelos a y b
Fenotipo continuo
3 grupos: aa - alto
ab/ba - medio
bb - bajo

2 loci 2 alelos
Fenotipo continuo
5 grupos: aaaa - 4 alto
aaab - 3 alto 1 bajo
aabb - 2 alto 2 bajo
abbb - 1 alto 3 bajo
bbbb - 4 bajo

Regresión a la media
Los hijos tienden a tener, en promedio,fenotipos menos extremos que los padres
Los familiares comparten algunos pero no
todos los determinantes genéticos de un
carácter
Existen influencias del ambiente

Ejemplo: la altura

Determinación genética
100%
ambiental

100%
genético

Fibrosis
quística

diabetes
Tipo 1

Pierna
rota

Rasgos multifactoriales en el hombre
Normales
• Estatura
• Peso
• Color de
piel
• CI`?Patologías
• Enfermedades comunes de la edad adulta:
HTA, Diabetes, Dislipemias,
Arteriosclerosis, Obesidad.
• Enfermedades Autoinmunes
• Asma
• Patologías Psiquiátricas
• Cáncer
• Susceptibilidad a infecciones
• Malformaciones congénitas simples

Malformaciones congénitas
Cardiopatías congénitas
Defectos del tubo neural
Labio leporino y fisura palatina
Estenosis pilóricaPolidactilia

Defectos del tubo neural
Factores ambientales: déficit de ácido
fólico
Factores genéticos: mutación en MTHFR
- La más frecuente C677T
- Individuos homocigotos para la mutación
(TT) tienen baja actividad enzimática
- Mutación es frecuente: tasa de TT 5 a 15%

Efecto umbral
Malformaciones congénitas: 2 fenotipos
diferentes sobre la base de una variación
continuaPatologías con diferentes umbrales en los
2 sexos
Estenosis pilórica: varones
Proporción hombres/mujeres: 5 a 1
Luxación congénita de cadera: niñas
Proporción mujeres/hombres: 6 a 1

Estenosis pilórica en descendientes de
paciente índice
FAMILIARES

RIESGO

MULTIPLO DE RIESGO
POBLACIONAL

Hijos de varones

1/18

24

Hijas de varones

1/42

11

Hijos de mujeres

1/5

70Hijas de mujeres

1/14

40

Un modelo de las enfermedades complejas

Detección de genes asociados a
enfermedades complejas
Formas monogénicas de la enfermedad
Estudios de selección
Correlación entre ciertos loci polimórficos y la
enfermedad
1.
Estudios de ligamiento no paramétrico
2.
Estudios de asociación:
Genes candidatos:
Fisiopatología
Modelos animales
Candidatosposicionales

Genome Wide Association Studies

Formas monogénicas o MF de una
misma enfermedad:
Malformaciones sindrómicas (mutaciones puntuales o cromosomopatías) vs malformaciones
simples
Cáncer de mama
- formas familiares por mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2, p53.
Enfermedad de Alzheimer
- formas monogénicas AD de inicio temprano por mutaciones en genes de presenilinas y
APP.
- formasMF de inicio tardío y en general esporádicas, un factor claro riesgo está dado
por el alelo E4 del gene de la ApoE.
Enfermedad de Parkinson
HTA
Obesidad
Diabetes tipo I y Maturity-onset diabetes of youth (MODY)
- mutaciones en gen de Glucokinasa y FT diferenciación de la célula beta
Hipercolesterolemia Familiar e Hipercolesterolemias multifactoriales

Estudios de mellizos
Gemelos...