Heteromerización de GPCRs

SEMINARIO. HETEROMERIZACIÓN DE GPCRs
INTRODUCCIÓN
Los GPCRs (receptores acoplados a proteínas G), también llamados receptores de siete
segmentos transmembrana o receptores heptahelicoidales, son una gran la familia de
proteínas de membrana capaces de unirse a una amplia gama de moléculas: fotones, iones,
nucleótidos, aminoácidos y péptidos. Estos receptores están involucrados en laregulación de
casi todos los procesos fisiológicos mediante la conversión de estímulos extracelulares en
respuestas intracelulares.
Aproximadamente el 50 % de los medicamentos comercializados en la actualidad actúan sobre
GPCRs y siguen siendo el objeto de investigación en el desarrollo de fármacos. La aparición de
nuevos conceptos utilizados como base para la búsqueda y diseño de ligandos mejoradoshan
desafiado las teorías farmacológicas clásicas. Por ejemplo, inicialmente se pensaba que la
unión del ligando a un receptor estimulaba o inhibía todas las funciones del receptor por igual
y de manera uniforme para cada ligando y un receptor dado independientemente del medio
en el que se encontrara. Sin embargo, existen diferencias entre esta teoría y el
comportamiento señalizador delreceptor observado en experimentos lo que condujo a la
formulación de nuevos conceptos, como que el efecto ejercido por los medicamentos es
dependiente del sistema.
La selectividad funcional es una de las ideas más ampliamente estudiadas, según este tipo de
selectividad, los ligandos inducen o estabilizan conformaciones del receptor específicas del
ligando que dan lugar a la activación de diferentesvías de señalización. Por otra parte, la
asociación de diferentes tipos de GPCRs, o heteromerización, es un mecanismo emergente
para la regulación de la función de los GPCRs. Se piensa que la interacción receptor-receptor
produce la estabilización de conformaciones específicas del receptor, las cuales son propicias
para el acoplamiento a determinados efectores, este mecanismo también esconocido como
especificidad de señal dirigida por heterómero.
Cabe destacar el hecho de que determinados ligandos actúan como agonistas para unas vías
de señalización y como agonistas inversos para otras vías y que la naturaleza del agonista es
crítica para que el acoplamiento del receptor a proteínas G específicas, además de que los
receptores pueden dar lugar a una gran variedad de señalizacióndownstream dependiendo de
la naturaleza del ligando activador. Los receptores son capaces de adoptar varias
conformaciones activas las cuales activan determinados efectores y los ligandos inducen y/o
estabilizan esas conformaciones activas.
Los ligandos alostéricos modulan la actividad del receptor a través de cambios
conformacionales que se transmiten al sitio de unión con el ligando odirectamente al sitio de
reconocimiento del efector. Esto pone de manifiesto que pequeños cambios conformacionales
pueden modificar la afinidad del receptor por el ligando así como promover su interacción con
distintos efectores.

ESPECIFICIDAD DE SEÑAL DIRIGIDA POR HETERÓMERO
Estudios recientes ponen de manifiesto que durante la interacción receptor-receptor
(heteromerización) los protómerosinfluyen unos sobre otros, lo cual da lugar a nuevas
propiedades. Numerosos proyectos de investigación se han centrado en la modulación de la
señalización del receptor mediante heteromerización y parece que el heterómero juega un
papel específico en señalización.
Nuevas propiedades farmacológicas de heterómeros GPCR
Muchos estudios afirman que la heteromerización del receptor conduce a nuevaspropiedades
de unión, lo que sugiere que induce una alteración en la conformación del sitio de unión al
ligando.
Además, se han encontrado ligandos que muestran una alta especificidad por receptores en
estado de heteromerización como 6’-GNTI que se une al heterómero DOR-KOR.
Cambios asociados a la proteína G
La activación de la proteína G se debe a la estabilización de conformaciones...