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Sus obras
La obra literaria de Isaacs se reduce al libro de poemas que publicó en 1864 y a su única novela, María (1867), considerada una de las obras más destacadas de la literatura hispanoamericana del siglo XIX. La novela, basada en experiencias románticas, tiene un tono elegíaco, y narra la historia de los amores trágicos de María y su primo Efraín, en el Valle del Cauca. Como el propioautor, Efraín debe abandonar el Cauca para seguir estudios en Bogotá. Deja en el Cauca a su prima María, de la que está enamorado, y con la que vive un romance a su regreso, seis años después. Efraín y María están juntos durante tres meses, al cabo de los cuales el joven debe viajar a Londres para completar su educación. Cuando regresa, dos años después, descubre que María ha muerto. Efraín noencuentra consuelo, y parte, sin saber muy bien a dónde. Algunos autores afirman que el personaje de María fue inspirada por María Mercedes Cabal quien vivió en la hacienda "El Paraíso" y luego sería esposa del Presidente Manuel María Mallarino.1

La obra se ha relacionado con Chateaubriand, pero puede encontrarse también en ella un sentimiento ominoso de la existencia que recuerda a Edgar Allan Poe.La novela destaca por el sentimiento del paisaje, así como por la calidad artística de su prosa. Puede considerarse precursora de la novela criollista de las décadas de 1920 y 1930.
Intentó dedicarse al comercio, sin demasiado éxito, y probó suerte con la literatura. Sus primeros poemas datan de los años 1859-1860; en la misma época, emprende la escritura de varios dramas históricos. En 1860 tomóde nuevo las armas para combatir al general Tomás Cipriano de Mosquera, que se había levantado contra el gobierno central, y combatió en la batalla de Manizales. En 1861 murió su padre; terminada la guerra, Isaacs regresó a Cali para encargarse de los negocios paternos, llenos de deudas. Tuvo que desprenderse de las haciendas "La Rita" y "La Manuelita".
Sus desventuras económicas le llevaron enbusca de abogados a Bogotá, donde encontró eco su actividad literaria. Leyó sus poemas a los miembros de la tertulia "El Mosaico", quienes decidieron costear su publicación (Poesías, 1864). En 1864 supervisó los trabajos del camino de herradura entreBuenaventura y Cali; durante el año en que desempeñó este trabajo, comenzó a escribir su novela María. En esta época también, debido a lo insalubre delclima, contrajo el paludismo, enfermedad de la que terminaría por morir a los 58 años de edad.
María se publicó finalmente en 1867, y tuvo un éxito inmediato además fue traducida a 31 idiomas, tanto en Colombia como en otros países de Latinoamérica; Isaacs se convirtió en una figura muy conocida, y dio comienzo a una dilatada carrera periodística y política. Como periodista, dirigió en 1867 eldiario La República, de orientación conservadora moderada, donde publicó artículos de tema político.
Militó al principio en el partido conservador, pero después se unió al partido radical y, en 1870, fue nombrado cónsul general en Chile. A su regreso, intervino activamente en la política del Cauca, tanto como editor de periódicos como representando a su departamento en la Cámara de Representantes.Intervino de nuevo en las luchas políticas de 1876, en las que tomó de nuevo las armas. Fue expulsado de la Cámara de Representantes en 1879, a raíz de un incidente en que Isaacs, ante una sublevación conservadora, se proclamó jefe político y militar de Antioquia.
Tras este incidente, se retiró de la política, y publicó, en 1881, el primer canto de un extenso poema que no llegó a concluir,titulado Saulo. Nombrado secretario de la Comisión Científica, exploró el departamento de Magdalena, en el norte de Colombia, hallando importantes yacimientos de carbón, petróleo y hulla. Los últimos años de su vida los pasó retirado en la ciudad de Ibagué (donde había dejado alojada su familia años antes), en el departamento del Tolima, proyectando una novela histórica que habría de ser su obra...