Hildebrand

Parámetros de solubilidad de Hildebrand y de Karger para predecir la
solubilidad de la fenacetina en mezclas disolventes a varias temperaturas
Mª Ángeles Peña, Pilar Bustamante, Aurora Reíllo
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de Alcalá, Alcalá de
Henares, 28871 Madrid.

Resumen
Los objetivos de este trabajo son estudiar el
incremento desolubilidad de un fármaco modelo,
fenacetina, en dos mezclas disolventes con
diferentes características donadoras-aceptoras de
protones, y proponer un modelo que reproduzca el
perfil de solubilidad en esas mezclas.
Se determina la solubilidad de la fenacetina en
mezclas binarias de etanol-agua y etanol-acetato de
etilo a varias temperaturas. Estas mezclas abarcan
un amplio intervalo de parámetros desolubilidad
(18,49-47,97 MPa1/2).
La fenacetina presenta dos picos de solubilidad, uno
en cada mezcla. Estos máximos no se atribuyen a
cambios de fase sólida, porque los termogramas
obtenidos por calorimetría diferencial de barrido
(DSC) no varían tras el equilibrio de fase sólida con
las mezclas disolventes. El modelo propuesto
reproduce, en una única ecuación, el perfil de
solubilidad en ambasmezclas.
Abstract
The aims of this work are to compare the behaviour
of phenacetin, a model drug, in two solvent mixtures
of different proton donor-acceptor capability, and to
test a model to reproduce the solubility profile in both
solvent mixtures.
The solubility of phenacetin was determined in
pharmaceutical binary mixtures, ethanol-water and
ethanol-ethyl acetate, at several temperatures.
Thesemixtures cover wide solubility parameter
range (18.49 MPa1/2 to 47.97 MPa1/2).
Phenacetin shows two solubility peaks, one in each
solvent mixture. These maxima are not attributed to
solid phase changes because the thermograms
obtained from differential scanning calorimetry (DSC)
do not change after equilibration of the solid phase
with the solvent mixtures used. The model
reproduces the solubilityprofile in both mixtures
using a single equation.

Introducción
La solubilidad es uno de los problemas clave en
formulación de formas farmacéuticas líquidas. Su
predicción en mezclas disolventes permite escoger
la óptima proporción de codisolvente, y en
consecuencia, disminuir el número de experimentos
(1). El parámetro de solubilidad, δ, y la teoría de las
disoluciones regulares (2-3) ofrecencriterios
cualitativos útiles para la selección de disolventes.
Las curvas de solubilidad sin máximo o con un único
máximo de solubilidad se ajustan utilizando el
método de Hildebrand ampliado (3), que relaciona el
logaritmo de la solubilidad lnX2 (fracción molar) con
un polinomio de grado n respecto al parámetro de
solubilidad de Hildebrand δ1:
lnX2 = C0 + C1δ1 + ….+ Cnδ1n

ec. 1

En otros casos seobservan dos máximos de
solubilidad, respectivamente, en una mezcla más
polar y en otra menos polar. Hoy (4) describió por
primera vez este “comportamiento camaleónico”, y
Bustamante y cols. (5-7) propusieron un modelo que
se ajusta a este tipo de curvas:
lnX2 = C0 + C1δ1 + C2δ1 + C3δ1a + C4δ1b + C5δ1aδ1b

ec.2

En esta ecuación, las interacciones de enlace de
hidrógeno, representadas por losparámetros de
solubilidad parciales ácido δa y básico δb de Karger
(8), explican la aparición de dos máximos de
solubilidad. Los coeficientes C0…Cn se obtienen por
regresión lineal múltiple, y los subíndices 1 y 2 se
refieren al disolvente y soluto, respectivamente.
En este trabajo se prueba una modificación de estas
ecuaciones para predecir la solubilidad de la
fenacetina a diferentes temperaturas:
lnX2= C0 + C1δ1 + C2δ12 + C3δ13
+ C4δ1a3 + C5T

ec.3

La ecuación relaciona la solubilidad del fármaco
(lnX2) con el parámetro de solubilidad de Hildebrand
(δ1) y el parámetro ácido (δ1a) de las mezclas
disolventes y con la temperatura (T). La ecuación 3
se ajusta con las solubilidades experimentales
obtenidas a dos temperaturas, y se utiliza para
predecir la solubilidad a otra temperatura....