Hiperfenilalaninemias

La fenilalanina es uno de los 20 aminoácidos que componen las proteínas de nuestro organismo y es además esencial, ya que debe ser incorporado a través de la dieta. A pesar de que las cifras normales pueden variar ligeramente según las distintas etnias, se han establecido algunos valores normales o estándares internacionales: debajo de 2 mg/dL en los recién nacidos, alrededor de 1,1 mg/dL en losinfantes y 1 ml/dL en la adolescencia.
Las hiperfenilalaninemias (HFA) son un grupo de errores genéticos autosómicos recesivos, que afectan la conversión de la fenilalanina a tirosina, teniendo como consecuencia principal el retraso mental severo. Se deben a los defectos en la hidroxilación de la fenilalanina, generando su acumulación en el organismo y conduciendo este aminoácido a rutasalternativas, cuyos metabolitos resultantes son dañinos para el cuerpo y, en especial, para el sistema nervioso.
La hidroxilación de la fenilalanina a tirosina es un proceso metabólico mediado por la enzima fenilalanina hidroxilasa (FAH), la cual requiere para su normal funcionamiento de la tetrahidrobiopterina (BH4) como cofactor. Aun cuando este proceso requiere sólo de una enzima, la formación yreducción del cofactor es bastante compleja y requiere varios catalizadores enzimáticos (GTP ciclo hidrolasa, 6-Piruvoil-tetrahidropterina sintetasa, Sepiapterina reductasa); entre el 1 a 3% de las hiperfenilalaninemias se produce en la formación de este cofactor.
Las hiperfenilalaninemias pueden clasificarse de acuerdo a los niveles de fenilalanina en la sangre, tolerancia a la ingesta de esteaminoácido, actividad residual de la enzima y la mutación que la origina en:
HFA transitoria: Se produce por inmadurez hepática, que conlleva a una enzima FAH funcionalmente deficiente de manera transitoria. Se observan niveles de fenilalanina entre 4 y 10 mg/dL, que tienden a normalizarse a los seis meses. Los niveles de tirosina son normales y se detecta una actividad de la enzima deaproximadamente el 50 % de lo normal. Se observa generalmente en los recién nacidos prematuros y/o con ictericia, sin traducción genética en la mayoría de los casos, excepto en la que se produce por déficit de la enzima carbamilfosfato deshidratasa.
Dentro de este tipo, encontramos la deficiencia de carbaminolamina deshidratasa, también conocida como Primapterinuria, caracterizada por la excreción elevadaen orina de 7-Biopterina (derivado de BH4), debido a una deficiencia de la enzima carbaminolamina deshidratasa. Es una HFA transitoria neonatal, con desarrollo clínico normal y, como único síntoma, la concentración sanguínea elevada de fenilalanina y aumento de biopterina.

HFA persistente o benigna: Se produce por mutaciones en el gen que codifica para la enzima fenilalanina hidroxilasa, pero adiferencia de otras HFA es generalmente asintomática y con desarrollo intelectual normal (aunque un síntoma posible es la hiperactividad). Se presenta con niveles de fenilalanina que pueden ir desde 4 hasta 19 mg/dL. Tiene una actividad enzimática entre 3 y 50 % y toleran ingestas de fenilalanina por encima de los 50 mg/kg.

Fenilcetonuria clásica: Ocurre por inhibición competitiva de latirosina hidroxilasa debida al aumento de la concentración de fenilalanina, lo que impide la conversión de tirosina a DOPA (dihidroxifenilalanina) y la subsecuente formación de melanina. Se presenta con niveles de fenilalanina por encima de 20 mg/dL y tirosina menor a 1,8 mg/dL (normal o baja). La actividad enzimática está por debajo de 5 o 6 % y toleran ingestas del aminoácido inferiores a 20mg/kg/d.

Algunos estudios indican que la característica disfunción cerebral provocada por la fenilalanina y sus metabolitos, se debe a mielinización defectuosa, con hipomielinización y gliosis del sistema nervioso central (SNC), alteraciones del transporte de los precursores de los neurotransmisores y disminución de la densidad de los receptores de neurotransmisores y por consiguiente, de la...