Histamina

Química Farmacéutica II
Facultad de Farmacia, Universidad Complutense

Diseño de fármacos que actúan en receptores de membrana (7): Receptores de histamina
Grado en Farmacia, grupo C, Curso 2011-12
Profesor: José Carlos Menéndez
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Histamina
•Mensajero químico sintetizado por varios tipos de células. •Actúa como una “hormona” local. •Dos tipos principales de funciones fisiológicas conrelevancia terapéutica actual: - Respuesta alérgica -Broncoconstricción, inflamación. -Mediada por receptores H1. -Los antihistamínicos H1 se usan como antialérgicos. - Secreción ácida en el estómago -Mediada por receptores H2. -Los antihistamínicos H2 son antiulcerosos. •Fármacos en investigación: Antagonistas H3 (estimulantes centrales, potencialmente útiles en el Alzheimer). 2
José CarlosMenéndez, 2011-12

Histamina
•Dos nitrógenos básicos:
Grupo amino pKa = 9,40-9,80 ≈ 99% de ionización a pH 7,4

NH2 HN N Nitrógeno básico de imidazol pKa = 5,80 No ionizado a pH 7,4

NH2

•Tautomería en el anillo de imidazol:
Nitrógeno ! HN
NH3 HN N N NH NH3

N Nitrógeno "

Tautómero N!-H (Tautómero !)
José Carlos Menéndez, 2011-12

Tautómero N"-H (Tautómero ")
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Antihistamínicos H1Unión de la histamina al receptor H1:
O Asp-107 O Van der Waals N N H NH3

O Asn-198 NH2

H

H N

Lys-191

Diseño de antagonistas: Basado en la búsqueda de compuestos que se unan a sitios alostéricos próximos al lugar de unión de la histamina.
4 José Carlos Menéndez, 2011-12

Antihistamínicos H1
Principio básico del diseño de antagonistas:
HN N

Histamine
NH3 HN N NH3Receptor (Inactive)

Induced Fit - Receptor 'Switched on'

Extra Functionality

R

N H2

R

N H2

Receptor (Inactive)

Different induced fit
5 José Carlos Menéndez, 2011-12

Antihistamínicos H1
Características estructurales de los antihistamínicos H1 •No son derivados de histamina •Grupo básico, cuya protonación origina un catión [unión a sitio de Asp] •Zona lipófila [unión a sitioshidrofóbicos y de Van der Waals adyacentes]

6 José Carlos Menéndez, 2011-12

Antihistamínicos H1
Interacción con el receptor H1 H1 Receptor Membrane
Van der Waals site Ar1
+ NH3
ion-ion bond

CH2 H N N

CH2

R1 H N R2 + O - O C CH 2

(CH 2)2-3 Ar2 Hydrophobic site ASP Hydrophobic site

H ASN C (H-Acceptor site) N

H O

+ H 3N

LYS (H-Donor site)

Histamine active sitein conformation that does not accept histamine
7 José Carlos Menéndez, 2011-12

Antihistamínicos H1
Antihistamínicos H1 clásicos

8 José Carlos Menéndez, 2011-12

Antihistamínicos H1
Antihistamínicos H1 clásicos

9 José Carlos Menéndez, 2011-12

Antihistamínicos H1
Antihistamínicos H1 clásicos

10 José Carlos Menéndez, 2011-12

Antihistamínicos H1
Antihistamínicos H1 conacción central disminuida Acción depresora central antihistamínicos H1 clásicos: (hipnótico-sedante) de los

•Anulan efectos estimulantes centrales mediados por histamina. •Posible acción anticolinérgica, en algunos casos. Otro efecto central: Acción anticinetosis (ej. difenhidramina)

11 José Carlos Menéndez, 2011-12

Antihistamínicos H1
Antihistamínicos H1 con acción central disminuida
1.-Selectividad frente a receptores periféricos
Cl N Hidrólisis N Cl

N OEt Loratadina (no acción central) O

N H Metabolito activo

Muy difícil de predecir. Por ejemplo: N CH3
José Carlos Menéndez, 2011-12

Azatadina (acción central)

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Antihistamínicos H1
Antihistamínicos H1 con acción central disminuida
2.- Aumento de basicidad
Amina cíclica Nitrógeno muy básico H

PrometazinaAtraviesa BHE

Mequitazina No atraviesa BHE

Guanidina Nitrógeno muy básico

Astemizol No atraviesa BHE
José Carlos Menéndez, 2011-12

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Antihistamínicos H1
Antihistamínicos H1 con acción central disminuida
3.- Estructuras de tipo ion dipolar
Compuestos con estructura de aminoácido:

Acrivastina No atraviesa BHE

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Antihistamínicos H1...