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Los Inhibidores de la proteasa del VIH son inhibidores competitivos, por lo que su potencia se correlaciona directamente con su afinidad de unión. El laboratorio Freire ha perseguido un programapara optimizar inhibidor del ligando del VIH por la medio de la termodinámica de las interacciones de unión. Su punto de partida es la constatación de que la energía libre de unión es una función tantode entalpía y entropía, y que muchas combinaciones de delta H y valores TdeltaS pueden dar el mismo valor de delta G T. Inhibidores optimizadas entalpicamente o entrópicamente, pueden tener diferentesespecificidades o diferentes propiedades farmacológicas, a pesar de que su interacción con la proteasa blanco puede tener energías libres similares.
Contribuciones entálpicas reflejan sobre todo lafuerza de las interacciones de unión con el inhibidor de la proteasa (enlaces de hidrógeno e interacciones van der Waals) con respecto al disolvente de unión. Contribuciones entropicas a la energíalibre en su mayoría reflejan los cambios en la entropía disolventes derivados de la transferencia hidrofóbica de inhibidor a su sitio de unión.
La Figura 5 muestra los perfiles termodinámicos para laprimera generación de inhibidores de la proteasa del VIH indinavir, nelfinavir, saquinavir, y ritonavir. Para todos ellos, la unión es impulsado entrópicamente, y para tres de los cuatro, la unión seacompaña de un cambio de entalpía positivo desfavorable. Debido a que estos inhibidores están restringidas conformacionalmente, la entropía de unión refleja principalmente una gran ganancia deentropía de solvatación debido a una transferencia hidrófobo. Las diferencias en el perfil de unión termodinámica de los inhibidores de la más reciente generación son evidentes, como se muestra por ejemplo enla Figura 5. KNI-764 se une más estrechamente que cualquiera de los inhibidores de primera generación, por lo menos 1 kcal mol-1 en la energía libre. Los resultados favorables de la energía libre...