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Fue rector de la Universidad Nacional del 9 de junio de 1920 al 12 de octubre de 1921.
Su espíritu iberoamericano, expresado en su obra literaria, queda también reflejado en la propuesta al Consejo Universitario, en abril de 1921, del escudo que la UNAM ostenta hasta la fecha y en el que plasma su convicción de que los mexicanos deben difundir su propia patria con la gran patriahispanoamericana como una nueva expresión de los destinos humanos. La leyenda que propone para dicho escudo constituye hasta ahora el lema de la Universidad Nacional: «Por mi Raza Hablará el Espíritu».
«Yo no vengo a trabajar por la Universidad, sino a pedir a la Universidad que trabaje por el pueblo». Estas palabras del discurso del rector Vasconcelos signan lo que fue su propósito en la rectoría de la UNAM.Un aspecto clave de su gestión, fue la reconstrucción o construcción de edificios de uso público para la difusión de la cultura, como el Estadio Nacional, escuelas públicas de diferentes niveles, bibliotecas y, de manera más general, los edificios destinados a albergar el aparato burocrático del sistema educativo a lo largo y ancho de la nación.
Vasconcelos, sin embargo, encontró difícilconciliar su condición como pensador independiente con las exigencias de los cargos de gobierno que ejerció. Además, su relación con Álvaro Obregón y Plutarco Elías Calles estuvo siempre mediada por la desconfianza que le inspiraban los mexicanos del norte de la república. Hábil para acuñar punzantes aforismos, frases célebres o para ridiculizar a sus adversarios en debates o en intercambios epistolares,en más de una ocasión expresó, con un dejo de desdén, que en México la civilización terminaba donde empezaba el consumo de carne asada,[4] en obvia referencia a las regiones del norte de México, de donde provenían Obregón y Calles.
Es por eso por lo que, luego de su brillante inicio como funcionario público, Vasconcelos decidió retirarse del ejercicio de los cargos públicos, para dedicarse asatisfacer su pasión por la escritura, el análisis filosófico y la polémica. A pesar de ello, tuvo una participación destacadísima en las luchas por obtener la autonomía de la Universidad Nacional, al lado de Antonio Caso, Manuel Gómez Morín y otros personajes destacados de la década de los veinte.
En su filosofía como educador propone: Sentir la cultura mestiza como base del concepto de mexicanidad.Mexicanizar el saber, es decir, hacer objeto de estudio la antropología y el medio natural del país. Hacer de Latinoamérica el centro de una gran síntesis humana. Emplear el sentido del servicio y amor fraterno del ser humano como medio de ayuda a los más desprotegidos, y Valerse del industrialismo -como simple medio, nunca como un fin- para promover el progreso de la nación.

Hay, sin embargo,un aspecto muy oscuro en su trayectoria. Su desmesura lo llevó a `posiciones cercanas al fascismo, primero, y al nazismo después. En plena guerra mundial justificó la necesidad de que los aliados sean derrotados por Alemania. Fue muy influido por la lectura de Protocolos de los sabios de Sion, lo cual explica su furibundo antisemitismo posterior.
CANDIDATO PRESIDENCIAL
No sólo eso, conscientede los excesos de los que Plutarco Elías Calles era capaz en temas tan delicados como el de las relaciones Estado-Iglesia, y que prefiguraban el desarrollo del maximato y uno de sus precursores, de la así llamada Guerra Cristera, en 1929 decidió postularse como candidato a la presidencia de la república. Eso lo llevaría a enfrentarse al candidato de Calles, Pascual Ortiz Rubio en una desigualcampaña que recordó a muchos la que Madero desarrolló en 1909 contra Porfirio Díaz, no sólo por el apoyo del aparato del Estado al candidato Ortiz Rubio, sino también por la violencia que muchos vasconcelistas debieron padecer en carne propia.
Apoyado por algunos de los más lúcidos intelectuales y artistas de la época, como Antonieta Rivas Mercado, Gabriela Mistral, Manuel Gómez Morin, Alberto...