Impeonta Genomica

Alteraciones de la impronta genómica

El imprinting o impronta genómica es la marca epigenética que define una región genómica como materna o paterna en el cigoto. La existencia de este fenomeno se descubrio al crear embriones de raton por transferencia nuclear: cambiando un pronucleo masculino por un segundo pronucleo femenino se obtiene un ginogenonte; reemplazando el pronucleo femenino porun segundo pronucleo masculino se obtiene un androgenonte. En teoria, estos embriones (exepto los androgenontes YY)deberian ser viables, pero en cambio se observo que estas modificaciones son letales en el periodo embrionario, y que esa letalidad tiene dos formas diferentes: los ginogenontes muestran un embrión normal con falta de desarrollo de tejidos extraembrionarios, mientras quelosandrogenontes muestran mas alteraciones en el embrión que en tejidos extraembrionarios. En humanos las concepciones uniparentales androgeneticas, que se originan raramente por la perdida de los cromosomas maternos poco después de la fertilizacion, se manifiestan en una estructura que se conoce como mola hidatidiforme completa. Por el contrario, los oocitos que se dividen por partenogénesis solo contienenmaterial materno, y dan lugar a quistes dermoides. Estos hallazgos se explican actualmente por la existencia en el genoma de genes “imprentados” (sometidos al fenomeno de la impronta), en los que de algun modo se reconoce el origen parental de cada alelo y se reproduce el silenciamiento selectivo de uno de ellos: en unos casos siempre se silencia el materno, en otros genes siempre se silencia elalelo paterno. Por tanto, cuando el nucleo del cigoto solo contiene material de uno de los progenitores, pero no una mezcla de ambos, los embriones resultantes son inviables. Esto sugiere la existencia de una asimetría de los genomas materno y paterno, en cuanto a que ambos genomas tienen silenciados distintos grupos de genes. Esta asimetría es necesaria para el correcto desarrollo embrionario.Dado que ambos alelos de los genes sometidos a imprinting son identicos y capaces de interaccionar con los mismos factores de transcripcion, el mecanismo que silencia uno de ellos de manera estable y heredable debe ser un mecanismo epigenetico, que haga posible el imprinting pueda borrarse durante la gametogenesis y reestablecerce durante la fecundación. La metilacion, como mecanismo silenciador dela expresión genica, cumple la mayor parte de estos requisitos, y hay bastantes lineas de evidencia que apoyan el papel de la metilacion en el fenómeno de imprinting: 1) todos los genes improntados descritos hasta el momento -excepto uno- muestran regiones con metilacion diferencial(abreviadas DMR en ingles, regiones que estan metiladas en uno de los alelos pero no en el otro), cuyos patrones demetilacion se establecen durante la gemetogenesis y se manifiestan gracias a la metilacion especifica de ADN hemi-metilado; 2) los embriones de raton dmnt1(que carece de ADN-metiltransferasa -1) muestran expresión bialelica de genes imprentados, es decir, en ausencia de la metilasa de mantenimiento se re-expresa el alelo que estaba silenciado; 3) se ha descrito el caso de una mujer con mutaciones enel gen DNMT3L(que codifica una metilasa) que tiene infertilidad porque los embriones fallecen al implantarse en el utero; 4) no se ha encontrado un fenómeno similar al imprinting en especies incapaces de llevar a cabo la metilacion.
Igualmente, se ha comprobado que los genes sometidos al imprinting tambien se replican de manera asincronica: por FISH se suelen ver dos señales de hibridacióncorrespondientes a las dos cromatides que se forman durante la fase S del ciclo celular, pero en genes improntados se ve un cromosoma con dos señales y el otro cromosoma homologo con una sola señal. Esto sugiere que el alelo especificamente silenciado se replica mas tarde.


Existen varios modelos para explicar como la metilacion diferencial da lugar a las diferencias de expresion entre alelos...