Impronta genómica

Impronta genómica
Impronta genómica: una señal del origen parental
La impronta genómica es un proceso biológico por el cual un gen o dominio genómico se encuentra marcado bioquímicamente indicando su origen parental. Las improntas genómicas pueden ser covalentes (por metilación de ADN) o no covalentes (por interacciones proteína-ADN, ADN-ARN o localización genómica en el espacio nuclear). Elproceso de impronta requiere una maquinaria enzimática nuclear que mantiene estas marcas epigenéticas a lo largo del ciclo celular.
¿Cuándo se establece la impronta parental?
La impronta parental se establece durante la gametogénesis, en la que un cromosoma de cada pareja de homólogos es segregado al espermatozoide o al óvulo; posteriormente, durante la embriogénesis y el desarrollo a adulto,los alelos de los genes improntados se mantienen en sus dos estados epigenéticos/"conformacionales": materno o paterno.
De esta manera, las improntas genómicas hacen de molde en su propia replicación, son heredables, y pueden ser identificadas mediante análisis molecular, sirviendo como marcadores del origen parental de las regiones genómicas.
Consecuencia funcional: expresión genéticadesequilibrada
Más allá de constituir un mero marcaje del origen parental de los alelos de un mismo gen, la impronta genómica tienen la consecuencia funcional de reducir la expresión génica de una de las copias parentales, lo que tiene como resultado la expresión desequilibrada de ambos alelos homólogos.
Como resultado de la impronta, se favorece la expresión de un determinado alelo sobre el otro enfunción de su origen parental. Por ello, la impronta a menudo se relaciona con el concepto de expresión monoalélica de un determinado alelo. Sin embargo esta exclusión alélica es rara vez 100% eficiente y generalmente se pueden encontrar que el alelo silenciado se puede expresar débilmente a varios niveles.
Fenotipo patológico en animales knockout heterocigotos
No obstante, la expresióndisminuida de uno de los alelos parentales no es capaz de eliminar el fenotipo patológico en los animales knockout heterocigotos en los que el gen anulado se hereda del progenitor dominante en cuanto a expresión. De manera similar, en las disomías uniparentales humanas (UPD, uniparental disomy) que en la que están implicados loci improntados, la disminución de la expresión de éstos es generalmente causadel síndrome. De hecho, una de las estrategias para identificar genes improntados se basa en la correlación entre el genotipo UPD y el fenotipo.
De esta manera, la expresión disminuida del alelo improntado parece insuficiente biológicamente para mantener el fenotipo normal, por lo que las mutaciones de genes que sufren impronta son generalmente dominantes cuando afectan al alelo expresado. Lapropia regulación de la transcripción no parece suficiente como para aumentar la expresión del alelo silenciado y los organismos no parecen tener mecanismos para sustituir la expresión del alelo nulo expresado por el otro improntado.
Los genes improntados son funcionalmente haploides, lo que elimina las ventajas de la diploidía en estos loci.
Se estima que aproximadamente 1-2% de los geneshumanos están sometidos a impronta según su origen parental, aunque actualmente se conocen menos de 100 genes distintos en los cuales se ha demostrado la existencia de este mecanismo de regulación.
Enfermedades clínicas
Las enfermedades humanas y síndromes relacionados con alteraciones en loci sujetos a impronta incluyen: enfermedad trofoblástica gestacional, teratomas, síndrome deBeckwith-Wiedemann, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Angelman, síndrome de Silver-Russell, diabetes neonatal transitoria, defectos sociocognitivos del síndrome de Turner, y múltiples neoplasias asociadas con pérdida de la impronta en loci oncogénicos. La base de datos OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) del NCBI (Centro Nacional de Información en Biotecnología de los EE. UU., National Center for...