impronta_genomica

DEPARTAMENTO DE EMBRIOLOGÍA
PROYECTO DOCENTE
IMPRONTA GENÓMICA
2010

IMPRONTA GENÓMICA
El desarrollo normal de los mamíferos requiere de la expresión de los dos alelos heredados por ambos padres
durante la fertilización. Sin embargo, algunos genes son transcritos por sólo uno de los alelos parentales, es
decir, tienen expresión monoalélica en ciertos tejidos y/o etapas del desarrollo y a ello sele llama impronta
genómica (revisado en Gurrieri et al., 2009). La impronta parental no involucra al genoma completo, se limita a
regiones específicas de algunos cromosomas, se ha propuesto que en el humano cerca del 1% de los genes
autosómicos se encuentran improntados. Los genes improntados están localizados en grupos de genes
(clusters) controlados por elementos controladores de impronta (ICE),las cuales son pequeñas secuencias de
DNA ricas en dinucleótidos CpG. Los ICE son regulados por metilación en uno de los alelos parentales durante
la gametogénesis (Zakharova et al., 2009). De manera que la impronta es regulada a través de la modificación
estructural de la cromatina (modificaciones epigenéticas). Las modificaciones epigenéticas alteran la
conformación de la estructura de lasfibras de cromatina interfiriendo con la maquinaria de transcripción y las
proteínas de unión al ADN que regulan la expresión de los genes. La impronta genómica es un tipo particular
de regulación epigenética en el cual la actividad de un gen es modificada dependiendo del sexo parental que lo
transmita. Después de la fertilización los genomas materno y paterno sufren una ronda de demetilación delgenoma, seguida de una ronda de metilación de novo, al tiempo en que se realiza la implantación. Los alelos
improntados se encuentran protegidos de esta ola de demetilación y remetilación para mantener los efectos
de la dosis génica. Un segundo paso de reprogramación epigenética es necesario para resetear la impronta en
las células germinales. Este proceso toma lugar en las células germinalesprimordiales y consiste de la
demetilación de DNA, involucrando también a los genes improntados y la subsecuente re-metilación de
acuerdo al sexo, así que en todos los ovocitos todos los genes improntados tendrán una marca materna y en
los espermatozoides una marca paterna (revisado en Reik and Walter, 2001). Ocasionalmente, la información
epigenética parece ser heredada a través de la línea germinal, yesto parece ser resultado de un rasurado
incompleto de la línea germinal (Morgan et al., 1999).
Una consecuencia directa de la impronta es una haploidía funcional de los genes improntados lo que los hace
mas susceptibles a la asociación de enfermedades. Siendo así que deleciones, duplicaciones, mutaciones o
alteraciones de improntación del único alelo activo lleva a un desequilibrio en la dosis delproducto génico y
puede llevar a alteraciones en el fenotipo (Gurrieri et al., 2009). Dos ejemplos de patologías humanas son los
síndromes de Prader-Willi y Angelman, cuyos fenotipos son el resultado de la pérdida de la contribución
paterna o materna respectivamente de la región cromosómica 15q11-q13. Los pacientes con síndrome PraderWilli presentan hipotonía pre- y posnatal, presentan unaconducta obsesiva-compulsiva por la comida por lo
que son obesos, tienen estatura baja, hipogonadismo y acromicria. El desarrollo psicomotor se encuentra
medianamente afectado. Los pacientes con síndrome de Angelman muestran un fenotipo completamente
diferente, caracterizado por un retardo mental severo, comportamiento autista, epilepsia severa y
microcefalia.

Regulación de la impronta genómica en lossíndrome Prader-Willi y Angelman
Los primeros síndromes clínicos reconocidos como resultado de anomalías en el loci improntado son el
síndrome Prader-Willi (PWS) y el síndrome de Angelman (AS) en 1989. PWS y AS son el resultado de la pérdida
de la contribución paterna o materna respectivamente de la región 15q11-q13, también conocido como
dominio improntado PWS-AS. El dominio improntado PWS-AS...