induccion

El ambiente como modulador de la biotransformación y disposición de los tóxicos
El fenómeno de la inducción enzimática
Si bien en la literatura veremos por lejos este tema vinculado con las monooxigenasas
microsomales, es importante destacar que hoy se conoce que varias enzimas que
metabolizan xenobióticos pueden ser inducidas por la acción de sustancias extrañas al
organismo. Teniendo estoen claro describiremos los mecanismos de inducción tomando
como ejemplo recurrente a los citocromos P450, por la simple razón que con ellos hay
muchísimos más ejemplos. Mencionaremos otros casos también sobre la marcha. El
fenómeno de la inducción enzimática se ha podido demostrar en una variedad de
especies incluidos nosotros los humanos, y dentro de cada organismo vivo, en distintaslocalizaciones además del tejido hepático. La inducción resulta generalmente de la
exposición repetida o crónica a dosis que no necesariamente son muy grandes (¡y allí
está el principal aspecto de cuidado!). El resultado de la inducción enzimática es un
aumento en la cantidad presente de una enzima (lo que requiere de una síntesis de novo
de proteína) y de allí que tengamos una actividad metabólicaaparente mayor, ya sea in
vivo o in vitro. De esto podemos inferir que los inhibidores de la síntesis de proteínas (ej.
cicloheximida) bloquean el fenómeno de inducción. La inducción es un fenómeno celular
reversible. Otro aspecto preocupante es que veremos una gran variedad de sustancias
químicas que tienen la capacidad de comportarse como inductores, y que muchos de
ellas son de uso común ode presencia ubicua en el ambiente. En general todos los
inductores poseen algún grado apreciable de lipofilicidad, por demás no pueden
establecerse otras características comunes (ej. estructurales o de presencia de
determinadas funciones orgánicas). Sin embargo podemos clasificar a los inductores en
tipos, según sea su efecto, y en tal caso algunos de estos tipos muestran característicasestructurales comunes. Por ejemplo los del tipo hidrocarburo policíclico tienden a ser
moléculas planas. Entre los PCBs (todos inductores enzimáticos potentes) el grado de
planaridad de cada congénere influye en el tipo de inducción que causa. El 3,3’,4,4’,5,5’hexaclorobifenilo es una molécula plana, con efecto inductor del tipo “policíclico”. En
cambio, el isómero 2,2’,4,4’,6,6’-hexaclorobifeniloes una molécula no plana (debido a la
distorsión generada por los átomos de cloro voluminosos en posición 2 y 6) que se
comporta como un inductor del tipo “fenobarbital”.
Principales tipos de inductores enzimáticos del citocromo P450
Tipo

Ejemplos

Isoenzima que se
induce

Barbiturato

fenobarbital

Hidrocarburo policíclico

3-metilcolantreno; TCDD;
benzo[a]pireno
isosafrolacetona; isoniacida
pregnenolona-16α-carbonitrilo;
dexametasona
dietilhexilftalato; ciprofibrato;
nafenopina

CIP2B1/2; 2C
CIP3A1/2
CIP1A1

Alcohol/acetona
Esteroide
Clofibrato

CIP1A2
CIP2E1
CIP3A1/2
CIP4A1/2

Referencia: Principles of Biochemical Toxicology, third edition. J. Timbrell (Ed.). Taylor & Francis,
London, 2000

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Como era de prever, muchas sustancias tienencaracterísticas de más de uno de los tipos
de la clasificación de la tabla anterior y por supuesto, cuando tengamos mezclas de
isómeros (ej. aroclores), podremos observar efectos inductores mixtos.
El citocromo P450 en realidad constituye una superfamilia de isoenzimas que difieren en
su capacidad para catalizar reacciones particulares. Algunas de sus formas se encuentran
en el hígado ypodemos denominarlas “constitutivas”, mientras que otras solo se hacen
aparentes luego de la inducción. Todas las formas sin embargo son inducibles. Por otra
parte, en distintos tejidos (y por supuesto, en distintos organismos vivos) existen distintos
perfiles de isoenzimas del P450. De esto podemos deducir que la inducción puede
cambiar la proporción de isoenzimas en un tejido en particular,...