Investigación y desarrollo de nuevos fármacos: Inhibidores de la Cruzipaína

Universidad de la República
Facultad de Química

Investigación y Desarrollo de Nuevos Fármacos
Anti-T. cruzi: Inhibidores de Cruzipaína
Derivados del Sistema Benzofuroxano y 1,3Dióxido de Benzimidazol
Lic. Alicia Beatriz Merlino Mellognio

Tesis Doctoral
Orientadores: Dr. Hugo Cerecetto,
Dra. Mercedes González

Montevideo, Junio 2010

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 

 

“Trabajamos en la oscuridad; hacemos lo que podemos; damos lo que tenemos.
Nuestra duda es nuestra pasión y nuestra pasión es nuestra tarea…”
Henry James (1843-1916), en Los años de madurez, 1893.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

A mis amigos del Laboratorio de Química Orgánica

Quiero agradecer a todosaquellos que de una manera u otra contribuyeron para que este trabajo saliera
adelante y me acompañaron en esta caminata:
A Hugo y Mertxe, por estos seis años de paternazgo científico y “soportazgo”. Para mí al menos, muy lindos
años!
A PEDECIBA QUÍMICA y a la ANII por las becas de maestría y doctorado, respectivamente.
A los Dres. Nuria Campillo y Juan Antonio Páez, por recibirme en su laboratorio,enseñarme a usar el Sybyl y
ayudarme en mi primera incursión al docking.
Al Dr. Juan José Cazzulo por recibirme en su laboratorio y a Agustina por la semana de apoyo en la
purificación de cruzipaína y por el apoyo moral durante las medidas de actividad.
A la Dra. Luzineide Tinoco por recibirme en su laboratorio y enseñarme a usar el Varian 500, por los TOCSY
y muy especialmente por invitarmea regresar.
A la Dra. Ana Denicola por permitirme usar el “preciado” Varioskan.
A Gabriela Aguirre, Lucía Boiani y Diego Benítez por los ensayos de actividad biológica. A Benito
especialmente, por la locura del tramo final!
A Horacio Pezaroglo, por los espectros RMN.
A Santiago y Jonathan por darme una mano con los ensayos en cruzipaína y con los estudios de docking,
respectivamente.
A lagente del LQTC, Laura, Stephanie, Álvaro y Jenner por hacerme ameno el retorno.
A Lorein, por la visita de Marzo.
Al CDB disminuido, por cada reencuentro.
A Cabrer, Di Lyon y Martita, por las tertulias.
A Maggie y Ceci, por “arrancarme” de la compu en Turismo.
A mis amigos orgánicos, por la sequía y por la lluvia…
A mi hermano, por la mano durante el colapso de mi vieja Toshiba (ella mereceuna mención especial).
A mi hermano y mi cuñada, por la tradición dominical que a pesar de las quejas más de una vez me salvó!
A mis padres, por estar ahí siempre.
A Javi, por la sangre para los ensayos de GRH, por aprender a ignorarme y, a veces, por el cable a tierra.

¡Muchas gracias a todos!

Índice

Índice
RESUMEN

1

ABREVIATURAS

3

1. INTRODUCCIÓN
1.1. Enfermedad deChagas

6

1.2. Farmacología

9

1.3. Desarrollo racional de nuevos fármacos

12

1.3.1. Biosíntesis de esteroles de membrana

12

1.3.2. Tripanotiona reductasa

14

1.3.3. Enzimas glicolíticas

18

1.3.4. Acidocalcisomas

20

1.3.5. Trans-sialidasa

22

1.3.6. Cisteín proteasas

23

1.4. Cruzipaína como blanco terapéutico para el tratamiento de la
enfermedad deChagas
1.4.1. Aspectos generales

24

1.4.2. Expresión y localización celular

25

1.4.3. Rasgos estructurales

26

1.4.4. Importancia funcional de cruzipaína

31

1.4.5. Inhibidores de cruzipaína

33

2. ANTECEDENTES, PROPUESTA DE TRABAJO Y OBJETIVOS
2.1. Antecedentes

39

2.2. Propuesta de Trabajo

44

2.3. Objetivos

45

3. QUÍMICA
3.1. Diseño de compuestoshíbridos derivados del sistema bezofuroxano
y 1,3-dióxido de 2,2-dimetil-2H-benzimidazol

48

3.2. Síntesis del intermedio común 5(6)-bromometilbenzofuroxano

51

3.3. Síntesis de hidrazonas

52

3.4. Síntesis de tioureas

54

3.5. Síntesis de carbodiimidas

56

3.6. Síntesis de benzofuroxanos portadores de la funcionalidad aldehído
(5-(O-alquil)benzofuroxanos)

59...