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La película cuenta la historia de Harry Goldfarb (Jared Leto), su madre Sara Goldfarb (Ellen Burstyn), su novia Marion Silver (Jennifer Connelly), y su amigo Tyrone C. Love (Marlon Wayans). Lahistoria se divide en tres estaciones: verano, otoño e invierno.
La historia comienza en verano con Sara, una viuda que vive en un apartamento de Brighton Beach, Brooklyn. Sara pasa la mayor parte deltiempo sentada frente al televisor viendo anuncios. Su otro entretenimiento es la comida, la cual la ha dejado (según ella) con sobrepeso. Su hijo Harry sólo va a su apartamento para empeñar el televisor,y de esta manera financiar su adicción a la heroína.
Cuando recibe una supuesta llamada del estudio televisivo Malin & Block, su vida cambia completamente. Ella cree que fue invitada a su programade concursos favorito. Sara comienza una dieta, con el fin de que le quede de nuevo su vestido rojo, el cual utilizó en la graduación de Harry. Sin embargo, la dieta no la convence y comienza a tomarpastillas (sin ser consciente de que son anfetaminas) para acelerar el proceso. Harry se da cuenta del nuevo comportamiento de su madre (una especie de euforia y bruxismo) y le pide que deje de tomarlas pastillas. Sara le explica que la muerte del padre de Harry la afectó demasiado, y que bajar de peso se ha convertido en la única razón de vivir para ella.
Mientras tanto, Harry y Tyrone comienzana trabajar como narcotraficantes. Harry y Marion planean abrir una tienda con el dinero que ganen para vender sus diseños. Tyrone, por otro lado, ve este éxito como una oportunidad para salir de ladura vida en las calles.
Cuando llega el otoño, Sara se hace más dependiente de sus pastillas y duplica su dosis, con lo que comienza a alucinar. En algunas alucinaciones se ve como invitada delprograma de televisión. Por otro lado, Tyrone es arrestado, mientras que Brody, quien les suministraba la droga, es asesinado por una banda rival. Harry y Marion utilizan el dinero ahorrado para sacar a...