La acomulacion de alteraciones genéticas

Una de las clasificaciones más útiles de las alteraciones genéticas relacionadas con las enfermedades humanas las divide en 2 grandes tipos: alteraciones genéticas adquiridas o somáticas y alteraciones genéticas heredadas o germinales1,2. Dentro de estas últimas, distinguimos a su vez 2 tipos: las alteraciones de baja penetrancia y las de alta penetrancia. La penetrancia de un gen describe laprobabilidad de que la característica visible que el gen controla -el fenotipo- se manifieste en la persona que es portadora del gen3. Las alteraciones genéticas heredadas de penetrancia alta pueden ser perjudiciales sin apenas necesidad de que concurran factores externos, aunque sí participan factores endógenos1-4. En cambio, las alteraciones de baja penetrancia necesitan, para manifestarse, laparticipación de otros procesos, fundamentalmente ambientales. Decimos así que las interacciones con el medio ambiente son intrínsecas al modo de actuación de los genes de baja penetrancia: las alteraciones en estos genes permanecen «silenciosas» o «mudas» hasta que algún factor externo las hace «despertar» y expresarse1-6.

Tanto desde una perspectiva de salud pública como biológica sonimportantes 3 hechos:

1. Suele haber una relación inversa entre la frecuencia poblacional de una mutación genética deletérea y su penetrancia: cuanta más penetrancia tiene una mutación menos frecuente es en la población. Este hecho es asimismo aplicable a los haplotipos que revisan Moreno et al5 en este número de GACETA SANITARIA: incluso si el riesgo o la susceptibilidad a una enfermedad que confiereun cierto haplotipo (debido, por ejemplo, a 7 variantes genéticas diferentes) es alto, la probabilidad de tener el haplotipo es baja. (Un haplotipo es un conjunto de alelos que se transmiten conjuntamente en cada cromosoma de padres y madres a hijos. Un alelo es una variante genética. Cada persona es portadora de 2 alelos, uno en cada copia del cromosoma; cada alelo se hereda de padre y madre,independientemente.)2

2. Puesto que son infrecuentes, las alteraciones más penetrantes sólo causan una proporción pequeña de los casos de las enfermedades más prevalentes en nuestras sociedades1-4. La inmensa mayoría de estas enfermedades son el resultado de acumular durante años alteraciones genéticas somáticas, tras complejas interacciones entre múltiples genes, sus productos (sus proteínas)y una diversidad de procesos socioambientales5-8; entre estos últimos podemos mencionar la exposición crónica, a dosis generalmente bajas, a agentes químicos ambientales (AQA), genotóxicos o no7-10.

3. Los polimorfismos o variantes genéticas de baja penetrancia causan una menor carga social de enfermedad que factores ambientales como los AQA y el tabaco3,4,9.

Las distintas alteracionesmencionadas pueden coactuar; por ejemplo, la persistencia de algunas mutaciones somáticas puede estar influida por deficiencias en los sistemas de reparación de ADN; una parte de esas deficiencias pueden tener un componente hereditario, mientras que la mayoría probablemente se deberá a factores ambientales evitables10,11. Las investigaciones sobre alteraciones genéticas adquiridas y heredadas son,pues, complementarias, aunque muchos investigadores estudien sólo las segundas.

Las principales interacciones entre factores ambientales y alteraciones genéticas adquiridas no suelen etiquetarse estadísticamente de «interacción», pues se trata de un «efecto principal»: el factor ambiental causa la alteración. Mas son genuinas interacciones físico-químicas y biológicas. Y encuentran buen acomodometodológico en los nuevos modelos causales12.

A veces, las interacciones genético-ambientales se restringen erróneamente a las alteraciones heredadas en genes de baja penetrancia (un ejemplo típico son los polimorfismos en genes que participan en la metabolización de xenobióticos)1-8. De modo que, en contra de lo que es lógico -biológico- se elude analizar cómo ciertos procesos ambientales...