La Diabetes En Ratones

La diabetes en ratones con deterioro selectivo de acción de la insulina en los tejidos que expresan GLUT4
1. Hua Lin V. 1 ,
2. Hongxia Ren 1 ,
3. Varman T. Samuel 2 ,
4. Hui-Young Lee 2 ,
5. Taylor Y. Lu 1 ,
6. Gerald I. Shulman 2 y
7. Domenico Accili 1
+Author Affiliations
1. 1 Departamento de Medicina de la Universidad de Columbia, Nueva York, Nueva York
2. 2 Departamento deMedicina de la Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut
1. Correspondencia: Domenico Accili, da230 @ columbia.edu.
1. HVL y de recursos humanos contribuyeron igualmente a este trabajo.
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Resumen
OBJETIVO Discapacitados dependiente de la insulina la utilización de glucosa en el músculo y la grasa es un precursor de la diabetes tipo 2, pero los modelos murinos deresistencia a la insulina selectiva en estos dos sitios brillan por su incapacidad para causar hiperglucemia. Una característica definitoria de músculo y grasa vis-à-vis la señalización de insulina es que ambos expresan la sensible a la insulina transportador de glucosa GLUT4. La hipótesis de que la diabetes es el resultado de la insulina por la señalización en todos los tejidos que expresan Glut4.Material y métodos para probar la hipótesis, se generaron ratones que carecían de receptores de insulina en estos sitios ("GIRKO" ratones), incluyendo el músculo, la grasa, y un subconjunto de neuronas positivas Glut4 esparcidos por el sistema nervioso central.
RESULTADOS ratones GIRKO desarrollar diabetes con mucha frecuencia debido a la reducción de la absorción de glucosa en los órganosperiféricos, producción excesiva de glucosa hepática y la insuficiencia de las células β.
CONCLUSIONES El avance conceptual de los presentes hallazgos radica en la identificación de una constelación de tejido que combina células autónomas los mecanismos de resistencia a la insulina (en el músculo / grasa) con las células no autónomos mecanismos (en el hígado y las células β) para causar la diabetesmanifiesta. Los datos son coherentes con la identificación de GLUT4 neuronas como una entidad separada neuroanatómica con una función metabólica probable.
La diabetes tipo 2 (DT2) puede ser visto como un fracaso de los mecanismos homeostáticos que promueven ciclos de nutrientes y almacenamiento en respuesta a señales hormonales. A pesar de los factores que favorecen la progresión de la enfermedadson heterogéneas, la evidencia de los posibles estudios en humanos indican que el deterioro de la captación de glucosa dependiente de insulina y la utilización es un evento temprano en la patogénesis de la enfermedad ( 1 ). La fracción más grande de insulina dependiente de la utilización de glucosa (~ 70%) se produce en el músculo esquelético y está mediada por el transportador de glucosa insulinasensible Glut4 ( 2 ). Una contribución cuantitativamente menor (5-20%) es proporcionado por el tejido adiposo (3 ). Que el músculo esquelético es un sitio importante de la resistencia a la insulina en los seres humanos y que la acción deteriorada de insulina en el músculo conduce a cambios adaptativos en el uso de nutrientes a partir de los carbohidratos lípidos y compensatoria hiperplasia de lascélulas β están fuera de discusión ( 4 ). Del mismo modo, resistencia a la insulina en el tejido adiposo es que contribuye a la patogénesis de la diabetes no sólo a través de la eliminación alterada a la glucosa, sino también a través de la lipólisis y el exceso de producción de adipocinas / citoquina ( 5 ). Pero los modelos de músculo / grasa de resistencia a la insulina, tales como losgenerados por la inactivación selectiva de los receptores de la insulina (INSR) ( 6 - 8 ) o el transportador de glucosa responden a la insulina Glut4 ( 9 ) en los tejidos, se han limitado las consecuencias metabólicas y no resultan en la diabetes manifiesta. Una posible explicación es que un independiente "golpe" en el páncreas β-células se requiere, que conduce a la secreción de insulina reduce o...