la quimica organica

Butirofenona Neurolépticos: Haloperidol
Otra gran familia de los neurolépticos clásicos o típicos (antipsicóticos típicos), las butirofenonas, proviene de una investigación sistemática de la relación entre la estructura química de 4-fenil-piperidinas relacionada con la meperidina (petidina)
y sus propiedades farmacológicas. A principios de la década de 1950, la variación estructural delfragmento 4-fenil piperidina fue uno de los campos de investigación del Dr. Paul Janssen AJ, de los Laboratorios Janssen en Bélgica (ahora parte de Johnson & Johnson) (Figura 3.7).
En 1957, se obtuvo el compuesto del R951 por la reacción de Mannichacetophe-ninguno con norpetidina. El hallazgo sorprendente de que este derivado de propiofenona fue de aproximadamente 200 veces más potente que la meperidinainduce a la síntesis de una serie de compuestos relacionados, incluyendo el derivado de butirofenonanorpetidina, que se encontró que tienen propiedades mixtas similares a la morfina y la clorpromazina como-. El derivado correspondiente de butirofenona-4-fenilpiperidin-4-ol, R-1187, fue, sin embargo, clearIy un típico clorpromazina medicamento similar, completamente desprovisto de efectosmorphinomimetic (figura 3,9).
Después de preparar y probar cientos de análogos, en 1958, R1625, haloperidol, fue elegido para las pruebas clínicas. Haloperidol, en el que el átomo de nitrógeno de 4-clorofenil-4-hidroxipiperidina incorpora un fragmento de p-fluoro-4-butirofenona, es un neuroléptico potente, 50-100 veces más potente que la clorpromazina, con menos tendencia a producir efectos secundarios.LT es muy útil en el tratamiento de la agitación psicomotora, tendencias agresivas de psicópatas, y como un antiemético, con todas las indicaciones de un fármaco neuroléptico (Figuras 3,8 y 3,9).
En la década de 1960, más de 5000 análogos de haloperidol se obtuvieron de los Laboratorios Janssen [8]. Algunos de ellos tienen aspectos diferenciales desde un punto de vista clínico pespectivas (Figura3.9). En este sentido, trifluperidol está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia y el autismo, y droperidol, cuando se asocia con analgésicos narcóticos tales como fentanilo, se puede producir un estado de sedación y analgesia profunda, conocida como "neurolépticos tanalgesia". La sustitución de piperidina por piperazina conduce a fluanisona y azaperona, que son útiles comotranquilizantes a los animales de control (por ejemplo, es fluanisona un tranquilizante específico para aves de corral y azaperona es un tranquilizante específico para cerdos). Los difenil-butil-piperidinas tales como pimozida [9] puede ser considerado como resultado-ción de la estructura ofbutyrophenone modificación (Figura 3,9).
Figura 3.7 El Dr. Paul A. j. janssen
(1926-2003). Según Sir John W. Negro ",fue el Dr. janssen el inventor más prolífico de drogas al momento ¡" [7]. [Cortesía de Janssen-CílaglJohnson& Johnson).

Loperamida
Figura 3.8 manipulación estructural de petidina destinado janssen el desarrollo de otras moléculas especialmente valiosas en otras áreas terapéuticas. Difenoxilato fue patentado por los Laboratorios Janssen como un analgésico. El descubrimiento de suantidiarreicos ac-tividad fue incidental cuando farmacólogo Dr. G. van Arman (en ese momento en los laboratorios Searle) notó una relativa falta de fe-ces en las jaulas de las ratas tratadas con el producto (A. Scriabine. Descubrimiento y desarrollo de fármacos más importantes actualmente en uso en productos farmacéuticos Landaulnnovación R. , B. Achilladelis y Scriabine A. (eds). ChemicalHeritageFoundation,Philadelphia, 1999, p. 227).
Uno de los efectos de la IS de la morfina (y petidina) es la inhibición del peristaltismo intestinal (el uso histórico de opio en los procesos diarreicos, Sección 4.1.3) .4) La introducción de un fragmento de 3,3-difenilpropil en norpetidina llevado al descubrimiento de inhibidores valiosos de la motilidad intestinal tales como difenoxilato y loperamida (figura...