La Vía De Hedgehog: Embriogénesis Y Enfermedad

La vía de Hedgehog: embriogénesis y enfermedad


RESUMEN En este trabajo pretendemos dar una amplía visión de las funciones biológicas de las proteínas Hedgehog y de su participación en el complejo e intricado sistema de señalización intercelular. Aunque la vía de señalización de Hedgehog (Hh) se descubrió y estudió primeramente debido al importante papel que desempeña durante el desarrolloembrionario, más recientemente se ha puesto de manifiesto su implicación en una gran variedad de tumores y en el mantenimiento de las células madre de algunos tejidos. Esto hace que el comprender y dominar en lo posible la señalización Hh sea de tremenda importancia para la salud humana.


INTRODUCCIÓN Los mamíferos presentan tres genes de la familia Hedgehog que reciben el nombre de: Sonichedgehog (Shh), Indian hedgehog (Ihh) y Desert hedgehog (Dhh). Son homólogos del gen Hedgehog (Hh) de Drosophila (la mosca de la fruta) que fue el primer miembro de la familia en ser identificado (1). Hh debe su nombre al aspecto externo de la larva de la mosca mutante que, debido a la disposición de los dentículos, recuerda a un erizo. Aunque Hh se identificó en un screening mutagénico realizado en1980, su clonación no ocurrió hasta 1992 (2, 3) siendo seguida rápidamente por la clonación de sus homólogos en vertebrados (4, 5, 6). Hh presenta una mayor homología con Dhh, mientras que Shh e Ihh están más próximos entre sí, lo que se supone ha sido el resultado de una duplicación génica más reciente (7). La familia de proteínas Hh desempeña funciones esenciales principalmente durante eldesarrollo embrionario, pero también en el mantenimiento y regulación de algunas células madre en el organismo adulto y en el desarrollo de muchos tumores humanos (8, 9, 10). Son moléculas de señalización intercelular que tienen la capacidad de señalizar a larga distancia (múltiples diámetros celulares) y de una manera dependiente de concentración (7). Las proteínas Hh se sintetizan en forma de unprecursor que requiere de un importante procesamiento post-traducional para generar el ligando activo. Este procesamiento incluye su digestión autocatalítica y una doble modificación lipídica. Aunque nuestros mayores conocimientos sobre la vía de señalización de Hh derivan de los estudios llevados a cabo en Drosophila, los componentes principales de los procesos de producción, secreción, difusión,recepción y transducción de la señal de estás proteínas están muy conservados evolutivamente (revisado en 7, 11, 12). Por ello y en aras de simplificar la descripción, en este trabajo usaremos el término Hh para referirnos a cualquier miembro de la familia en todos aquellos aspectos en los que no existan particularidades importantes entre ellos.

SÍNTESIS, PROCESAMIENTO Y DIFUSIÓN DE HEDGEHOG Laproteína Hh se sintetiza como un precursor de 45 kD que sufre una hidrólisis intramolecular catalizada por su porción C-terminal lo que origina dos fragmentos peptídicos. El péptido C-terminal es de 25 kD y carece de actividad biológica siendo el fragmento N-terminal, de 19 kD, el que posee toda la actividad biológica conocida de Hh (Fig. 1). A este fragmento se le suele denominar HhN. Asociado a lahidrólisis del precursor, se produce la unión covalente de una molécula de colesterol al extremo C-terminal de HhN que pasa a denominarse HhNp (p de procesado; 13). La actividad colesterol-transferasa necesaria para este proceso reside en el extremo C-terminal del precursor. Además, el



FIGURA 1. Esquema que muestra el procesamiento de las proteínas Hh. Primero se sintetiza un precursor de 45kDa que sufre una autocatálisis dependiente del fragmento C-terminal para generar el péptido activo que es el fragmento N-terminal de 19 kDa al que se le añaden colesterol y ácido palmítico. Abreviaturas: PS, péptido señal.

fragmento HhNp adquiere otra molécula lipídica, el ácido palmítico, que se une covalentemente a su extremo N-terminal (Fig. 1) (14, 15, 16). Esta última reacción está...