leflunomida


INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA.




CURSO: BIOTECNOLOGÍA FARMACÉUTICA.



MÓDULO. Metabolismo de fármacos.


IMPARTIDO POR:


PRESENTA:


Octubre-2012



Principio activo seleccionado: Leflunomida.Introducción:
L a artritis reumatoide (AR) es una enfermedad reumático-crónica (1) .Aunque gran parte de la atención se dedica al tratamiento de características articulares, debe reconocerse que la artritis es un trastorno sistémico, con amplias manifestaciones en los órganos (2), AR es una enfermedad reumático crónica con una prevalencia en adultos de nuestro país de entre el 0.3 y el 1.6%, conuna media del 0.5 % lo que supone la existencia actual de unos 200, 000 enfermos (1) .Hasta la década de los 90 s, los pacientes con artritis reumatoide, eran tratados con aspirina u otros medicamentos no esteroideos (3). El tratamiento actual incluye medicamentos o drogas antirreumáticas modificadoras de la enfermedad (DARME) o DMARD (disease modifying antirheumatic drugs) en inglés (4).Tanto leflunomida como metotrexato están indicados para el tratamiento de la AR activa en pacientes adultos como fármacos modificadores de la enfermedad. La efectividad de ambos tratamientos ha sido estudiada en uno de los estudios de registro de leflunomida (referencia US301), ensayo clínico aleatorizado y a doble ciego que tuvo por objetivo comparar la eficacia y la seguridad del tratamientoa 12 meses con leflunomida (20mg/día) frente a placebo y metotrexato (7,5–15mg/semana) en 482 pacientes con AR activa (1).
La leflunomida, cuyo nombre comercial es Arava es una de las últimas drogas antirreumáticas que modifican la enfermedad, el primer uso de este fármaco fue reportado en 1991 y aprobado por la FDA en septiembre de 1998 y desde ese tiempo más de 400.000 pacientes han sidotratados con leflunomida en todo el mundo (5 ), los ensayos clínicos han demostrado una buena tolerancia, aunque existen diversos efectos adversos como daño hepático, la elevación de las transaminasas con efecto reversible luego de la suspensión del tratamiento así mismo se presenta diarrea, alopecia, nausea, rash e hipertensión. (5, 6)
Leflunomida es un derivado de isoxasol e inhibidor de lasíntesis de pirimidina, la eficacia de la leflunomida en artritis reumatoide ha sido demostrada en estudios en fase II y fase III en pacientes con artritis reumatoide. El metabolito activo de la leflunomida, es el M1 (A771726). El primer paso en el mecanismo de acción es la inhibición específica de la dihidro-orotato deshidrogenasa una enzima básica en la síntesis de novo de pirimidina (4) con lasubsecuente inhibición de ADN y ARN. Los linfocitos T activados, los cuales predominantemente sintetizan pirimidina por la vía de novo, son especialmente susceptibles a la leflunomida.
En síntesis, el mecanismo de acción es mediante la inhibición de: a) la síntesis de prirmidinas, b) la proliferación de células T, c) la diapédesis y la quimiotaxis, d) el contacto entre células, e) laseñalización intracelular, f) la adhesión leucocitaria, g) de la tirosin quinasa, h) la expresión del gen NFKB, i) la expresión IL-1 beta, j) la producción de la mataloproteinasa, k) la síntesis de dUMP.
En cuanto a la farmacocinética:
Se ha encontrado que aproximadamente el 50% de la leflunomida es absorbida en el tracto gastrointestinal, su metabolito activo se encuentra altamente unido a proteínas(>99%) y tiene bajo peso molecular. Alrededor de dos tercios de M1 (A771726) es excretado en las heces y el resto en orina. Tiene una vida media larga de entre 15 y 18 días (5).
Principales efectos adversos que se presentan son la hepatotoxicidad de la leflunomida ha sido reportada en el 10% de los pacientes, el efecto más común es la elevación de las enzimas hepáticas, hallándose un aumento...