leishmaniasis en la región caribe

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE
HIDALGO
INSTITUTO DE CIENCIAS DE LA SALUD
ÁREA ACADÉMICA DE FARMACIA

“INACTIVACIÓN ESPECIE-ESPECIFÍCA DE LA
TRIOSAFOSFATO ISOMERASA DE Leishmania mexicana”

TESIS
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE

LICENCIADO EN FARMACIA

PRESENTA

LUPITA ARACELI ALVAREZ ESCAMILLA
ASESORES:
DR. ALFREDO TÉLLEZ VALENCIA
M en C. GEORGINA ALMAGUER VARGAS

PACHUCA DESOTO, HIDALGO. JUNIO 2008.

ÍNDICE GENERAL

PÁGINA

RESUMEN

i

I.

INTRODUCCIÓN

1

II.

ANTECEDENTES

2

II.1

Leishmaniasis

2

II.2

Tipos de Leishmaniasis

2

II.2.1

Leishmaniasis Cutánea

2

II.2.2

Leishmaniasis Mucocutánea

4

II.2.3

Leishmaniasis Visceral

5

II.3

Ciclo de Vida del parásito

6

II.4

Leishmaniasis en México7

II.5

Farmacoterapia

8

II.5.1

Antimoniales

8

II.5.2

Amfotericina B

9

II.5.3

Pentamidina

9

II.5.4

Otros

10

II.6

La triosafosfato isomerasa (TIM) como blanco para el diseño
de fármacos antiparasitarios

12

II.7

Catálisis

13

II.8

Avances recientes en la búsqueda de guías para el diseño y
desarrollo de nuevos fármacosantileishmania

14

III.

JUSTIFICACIÓN

19

IV.

HIPÓTESIS

20

V.

OBJETIVO GENERAL

21

V.1

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

21

VI.

METODOLOGÍA

22

VI.1

Enzimas

22

VI.2

Moléculas a ensayar

22

VI.3

Reactivos

22

VI.4

Actividad

23

VI.5

Determinación de la inactivación a 200µM

23

VI.6

Determinación de la I50

24

VI.7

Sitiode unión

24

VI.8

25

VI.9

Determinación por Docking del sitio de unión del compuesto
en la enzima
Selectividad en la TIM de humano

VII.

RESULTADOS

26

VII.1

Compuestos que inactivan a la triosafosfato isomerasa de
Leishmania mexicana

26

VII.2

Inactivación de la LmTIM por el compuesto 5

28

VII.3

Inactivación respecto al tiempo

29

VII.4

Efectodel compuesto 5 a diferentes concentraciones de

31

25

LmTIM
VII.5

Efecto del compuesto 5 en la TIM de humano

32

VII.6

Acoplamiento del compuesto 5 en la interfase de la TIM

33

VIII.

DISCUSIÓN

36

IX.

CONCLUSIONES

39

X.

BIBLIOGRAFÍA

40

ÍNDICE DE FIGURAS

PÁGINA

Figura 1.

Vector Género Lutzomya y Phlebotomus

2

Figura 2.Leishmaniasis Cutánea

3

Figura 3.

Leishmaniasis Mucocutánea

4

Figura 4.

Leishmaniasis Visceral

5

Figura 5.

Ciclo de Vida de la Leishmania

6

Figura 6.

Estructura de los fármacos utilizados en el tratamiento de la
leishmaniasis

10

Figura 7.

Organización de la enzimas glucolíticas en el tripanosoma

11

Figura 8.

Estructura de la triosafosfato isomerasa12

Figura 9.

Mecanismo de reacción de la triosafosfato isomerasa

13

Figura 10.

Efecto de diferentes concentraciones del compuesto 5 en la
LmTIM

28

Efecto del tiempo sobre la inactivación de la LmTIM a diferente
concentración de compuesto

29

Figura 12.

Curva para la obtención de la K2app

30

Figura 13.

Efecto del compuesto 5 a diferente concentración deLmTIM

31

Figura 14.

Efecto de diferentes concentraciones del compuesto 5 en la hTIM

Figura 11.

32
Figura 15.

Sitio de Unión del compuesto 5 en la interfase de la LmTIM

33

Figura 16.

Puentes de hidrógeno entre el compuesto 5 y el dímero de la
LmTIM

33

Figura 17.

Sitio de unión del compuesto 5 en la interfase de la hTIM

34

Figura 18.

Puentes de hidrógenoentre el compuesto 5 y el dímero de la
hTIM

35

ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1.

PÁGINA

Casos de Leishmaniasis por año por entidad federativa.
Estados Unidos Mexicanos 2000 – 2008

7

Fármacos actualmente utilizados para el tratamiento de
leishmaniasis

15

Tabla 3.

Compuestos q inactivan la LmTIM

27

Tabla 4.

Residuos que se encuentran a menos de 5 A del
compuesto 5...