leptina y obesidad

Leptina y Obesidad

La leptina fue descrita por primera vez en 1994 y desde entonces, se ha sido el foco de atención de numerosos investigadores, esto se refleja en los cientos de trabajos publicados sobre este tema (1,2,3). La importancia de esta proteína radica en su relación con la génesis de la obesidad en ratones, que resulta muy importante en la búsqueda de una mayor comprensión de laobesidad en humanos, uno de los problemas de salud más extendidos en todo el mundo y que afecta a mas de la tercera parte de la población adulta de los países industrializados.
Desde 1978 los trabajos de Coleman (4) con animales parabióticos y posteriormente los de Harris y colaboradores (5) hacían sospechar la presencia de una sustancia en la circulación sanguínea responsable de regular elcontenido de grasa corporal y el balance energético. Los estudios de parabiosis utilizando un ratón genéticamente obeso ob/ob y un ratón normal resultaron en una disminución del peso corporal del ratón obeso, esto sugirió que los ratones ob/ob carecían de una sustancia en la circulación sanguínea que es proporcionada en la sangre del ratón sano. En cambio, al interconectar un ratón obeso de otra líneagenética, los ratones obesos y diabéticos db/db con un ratón delgado normal, no se produjo la disminución de peso esperada, en su lugar, el animal delgado dejaba de comer y moría. Esto indicó que los ratones db/db no eran capaces de responder al factor circulante presente en los animales delgados normales, probablemente debido a la presencia de un receptor defectuoso. El desarrollo de las técnicasde biotecnología y la biología molecular en los últimos años, ha sido fundamental en el estudio de la obesidad a nivel molecular. De esta manera, a principios de la década pasada se logró la clonación del gen responsable de la obesidad en los ratones ob/ob y su homólogo en humanos y se describió al producto genico que se denominó leptina (del griego leptos = delgado) (6). En este trabajo se analizala estructura de esta hormona proteica, su papel en la obesidad en humanos y se prevee el futuro de la investigación en este campo.
El gen ob y su producto
El gen ob de los humanos es similar al de ratones y se localiza en el cromosoma 7q31-3 (7). Esta integrado de aproximadamente 20 kb agrupadas en tres exones separados por dos intrones que transcriben un RNAm de 3,500 nucleótidos; el productode este gen es una hormona proteica de 167 aminoácidos que es procesada a un polipéptido de 146 residuos con un peso molecular de 16 kD antes de integrarse a la circulación sanguínea. Esta proteína denominada leptina, es producida en varios tejidos, especialmente en tejido adiposo (8). La leptina pertenece a la familia de las citocinas, su estructura incluye un paquete de 4 hélices alfaantiparalelas y tres helices que conectan al paquete anterior, tiene 4 giros beta y un enlace disulfuro entre los residuos aminoacidos 117 y 167 (9).
En los ratones ob, las mutaciones en este gen provocan la ausencia del RNAm correspondiente la formación de transcritos truncados que resultan en la ausencia de leptina o en la producción de una proteína mas corta no funcional. En esta cepa de ratones seobserva disminución de la temperatura corporal e hiperfagia (4); en cambio, la administración de leptina recombinante les produce disminución de la hiperfagia y del peso corporal (10), esto constituyen la explicación a nivel molecular de los experimentos de parabiosis descritos anteriormente. Por su parte, la leptina administrada a ratones db/db no tiene ningún efecto, lo que sugiere que estosratones posiblemente carecen de un receptor funcional para esta hormona.
En humanos obesos no se han publicado reportes de mutaciones ni carencia en la leptina, incluso, la mayoría de los obesos tienen niveles superiores de leptina en sangre que los sujetos con peso normal, sugiriendo que su funcionamiento inadecuado se debe a fenómenos de resistencia a su acción fisiológica (8) . En Alemania se...