Linfocitos
Páginas: 18 (4326 palabras)
Publicado: 15 de julio de 2012
EL BLOQUEO DE LA QUIMIOTAXIS DE LINFOCITOS EN LA VISCERAL DE INJERTO CONTRA HUÉSPED CRÓNICA
Aguda de injerto contra huésped (EICH) es una causa importante de muerte y complicaciones después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCPH). La afección se presenta en 30 a 50% de los pacientes que reciben trasplantes con HLA compatibles de un donante emparentado y en 50 a 70% delos trasplantes que reciben de un donante no emparentado. 1 La patogenia de la EICH es multifactorial, pero en última instancia, las células de donantes derivado del T reconocer los antígenos receptores como extraños, lo que resulta en la activación, expansión, y la liberación de citoquinas y conduce a la destrucción de los tejidos del huésped. 2 Las terapias actuales para esta enfermedad lascélulas diana T y citocinas, que a menudo antagonizar las células T mediada por la respuesta del injerto contra el tumor, y el retraso de reconstitución inmune. 3 Cómo prevenir la EICH, sin inmunosupresión intensiva representaría un gran avance para los receptores de HSCT.
Contratación de linfocitos en los tejidos juega un papel importante en la EICH. 4 Este proceso se inicia poco después deltrasplante, permitiendo que las células T para interactuar con células presentadoras de antígeno de anfitrión y el origen del donante. 5-7 El destino órgano-específica de los linfocitos se determina por un combinación de moléculas de adhesión y quimiocinas que interactúan con receptores específicos en el linfocito. 8
Quimioquinas (motivo CC) del receptor de 5 (CCR5) y sus ligandos naturales CCL3, CCl4 yCCL5 9 han sido implicados en la patogénesis del rechazo de órganos sólidos y de la EICH. 10,11 CCR5 es crítica para el reclutamiento de linfocitos en los tejidos involucrados en la EICH, 12-15 y en ciertos modelos murinos, la migración de CCR5 + CD8 + en el hígado y el intestino se reduce notablemente por el uso de un anticuerpo anti-CCR5, resultando en la protección contra la EICH. 16,17 Aunquelos estudios en ratones que son genéticamente deficiente para Ccr5 han mostrado resultados contradictorios, 15,17-19 evidencia genética en humanos muestra que ciertos CCR5 polimorfismos son protectores contra la EICH 20,21 y se correlacionan con la supervivencia en pacientes sometidos a TPH alogénico. 22
Maraviroc (Selzentry, de Pfizer y Salud ViiV) es el primer fármaco de la clase de losantagonistas del CCR5. Se trata de una no competitiva, lentamente reversible, de molécula pequeña antagonista que impide la señalización de los tres ligandos 23 y se utiliza como parte de la terapia de combinación antirretroviral para los pacientes infectados por virus con tropismo CCR5 de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, un subtipo que utiliza sólo el correceptor CCR5 para entrar en lascélulas). 24,25 Los efectos de maraviroc sobre la quimiotaxis y alorreactividad aún no han sido exploradas. La hipótesis de que el bloqueo del CCR5 maraviroc con el poco después de TCPH alogénicos podría inhibir el tráfico de linfocitos y disminuir la incidencia de EICH aguda.
MÉTODOS
Evaluación in vitro de maraviroc
Se determinaron los efectos de maraviroc sobre la internalización de los CCR5, CCR2,y CCR1 en subconjuntos de células T y células T en la quimiotaxis de los donantes sanos y donantes que son homocigotos para el alelo CCR5 Δ32 (CCR5-Δ32) y por lo tanto eran CCR5- deficiente. También se evaluó el efecto de maraviroc sobre funcionales de células T ensayos y la formación de colonias hematopoyéticas. Métodos detallados se describen en el anexo complementario , disponible con el textocompleto de este artículo en NEJM.org.
Los pacientes y el tratamiento
Se realizó la fase 1 y 2 de un solo grupo de ensayo clínico para estudiar el papel de maraviroc cuando se añadió a la profilaxis convencional de injerto contra huésped después de un TCMH de intensidad reducida acondicionado para los pacientes con cánceres hematológicos. La fase 1 porción fue diseñado para confirmar el...
Aguda de injerto contra huésped (EICH) es una causa importante de muerte y complicaciones después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCPH). La afección se presenta en 30 a 50% de los pacientes que reciben trasplantes con HLA compatibles de un donante emparentado y en 50 a 70% delos trasplantes que reciben de un donante no emparentado. 1 La patogenia de la EICH es multifactorial, pero en última instancia, las células de donantes derivado del T reconocer los antígenos receptores como extraños, lo que resulta en la activación, expansión, y la liberación de citoquinas y conduce a la destrucción de los tejidos del huésped. 2 Las terapias actuales para esta enfermedad lascélulas diana T y citocinas, que a menudo antagonizar las células T mediada por la respuesta del injerto contra el tumor, y el retraso de reconstitución inmune. 3 Cómo prevenir la EICH, sin inmunosupresión intensiva representaría un gran avance para los receptores de HSCT.
Contratación de linfocitos en los tejidos juega un papel importante en la EICH. 4 Este proceso se inicia poco después deltrasplante, permitiendo que las células T para interactuar con células presentadoras de antígeno de anfitrión y el origen del donante. 5-7 El destino órgano-específica de los linfocitos se determina por un combinación de moléculas de adhesión y quimiocinas que interactúan con receptores específicos en el linfocito. 8
Quimioquinas (motivo CC) del receptor de 5 (CCR5) y sus ligandos naturales CCL3, CCl4 yCCL5 9 han sido implicados en la patogénesis del rechazo de órganos sólidos y de la EICH. 10,11 CCR5 es crítica para el reclutamiento de linfocitos en los tejidos involucrados en la EICH, 12-15 y en ciertos modelos murinos, la migración de CCR5 + CD8 + en el hígado y el intestino se reduce notablemente por el uso de un anticuerpo anti-CCR5, resultando en la protección contra la EICH. 16,17 Aunquelos estudios en ratones que son genéticamente deficiente para Ccr5 han mostrado resultados contradictorios, 15,17-19 evidencia genética en humanos muestra que ciertos CCR5 polimorfismos son protectores contra la EICH 20,21 y se correlacionan con la supervivencia en pacientes sometidos a TPH alogénico. 22
Maraviroc (Selzentry, de Pfizer y Salud ViiV) es el primer fármaco de la clase de losantagonistas del CCR5. Se trata de una no competitiva, lentamente reversible, de molécula pequeña antagonista que impide la señalización de los tres ligandos 23 y se utiliza como parte de la terapia de combinación antirretroviral para los pacientes infectados por virus con tropismo CCR5 de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, un subtipo que utiliza sólo el correceptor CCR5 para entrar en lascélulas). 24,25 Los efectos de maraviroc sobre la quimiotaxis y alorreactividad aún no han sido exploradas. La hipótesis de que el bloqueo del CCR5 maraviroc con el poco después de TCPH alogénicos podría inhibir el tráfico de linfocitos y disminuir la incidencia de EICH aguda.
MÉTODOS
Evaluación in vitro de maraviroc
Se determinaron los efectos de maraviroc sobre la internalización de los CCR5, CCR2,y CCR1 en subconjuntos de células T y células T en la quimiotaxis de los donantes sanos y donantes que son homocigotos para el alelo CCR5 Δ32 (CCR5-Δ32) y por lo tanto eran CCR5- deficiente. También se evaluó el efecto de maraviroc sobre funcionales de células T ensayos y la formación de colonias hematopoyéticas. Métodos detallados se describen en el anexo complementario , disponible con el textocompleto de este artículo en NEJM.org.
Los pacientes y el tratamiento
Se realizó la fase 1 y 2 de un solo grupo de ensayo clínico para estudiar el papel de maraviroc cuando se añadió a la profilaxis convencional de injerto contra huésped después de un TCMH de intensidad reducida acondicionado para los pacientes con cánceres hematológicos. La fase 1 porción fue diseñado para confirmar el...
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