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Investigación de las interacciones de los antibióticos macrólidos con las membranas miméticas por espectroscopía de RMN
Las interacciones de los antibióticos macrólidos con las membranas biológicas contribuyen a su biodisponibilidad, pero también están involucrados en la formación de fosfolipidosis, que es causada por la inhibición de la actividad de la fosfolipasa A1. Se determinó la fuerzade interacción y la localización de los macrólidos con las membranas miméticas. Los macrólidos se unen a la membrana mimética con los grupos amino cargados positivamente al estar cerca de la superficie de las micelas y de ese modo proteger los lípidos de ser degradados por fosfolipasa A1 en lugar de la inhibición de la enzima.
Introducción
Los antibióticos macrólidos, como la eritromicina y laazitromicina, son efectivas contra ciertas bacterias Gram positivas y Gram negativas. Recientemente, se ha informado de que poseen actividades biológicas más amplias, como actividad antiinflamatoria, antitumoral y propiedades antimaláricas. También se utilizan a menudo contra las infecciones respiratorias por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, y Moraxella catarrhalis. Losantibióticos macrólidos inhiben la síntesis proteica mediante la unión a los ribosomas bacterianos.
La síntesis de péptidos normalmente se detiene en la etapa del tetrapéptido o pentapéptido. Se utilizó la espectroscopía de RMN para caracterizar las interacciones de los macrólidos con ribosomas bacterianos y se identificó elementos estructurales responsables de la encuadernación.
Un paso crucial enel descubrimiento de nuevos compuestos para prevenir la resistencia es entender cómo interactúan los macrólidos con sus membranas diana y ribosomas bacterianos. Una de las razones para el éxito de los macrólidos, son también sus propiedades fisicoquímicas favorables y su alta acumulación en células y tejidos. Por otra parte, se ha informado que los macrólidos se acumulan en las membranaslisosomales e inducen la fosfolipidosis como un efecto secundario mediante la inhibición de la actividad de la fosfolipasa A1.
La fosfolipidosis es una enfermedad lisosomal de depósito que se caracteriza por la acumulación excesiva de fosfolípidos en los tejidos. El inicio de fosfolipidosis en ensayos preclínicos en animales puede retrasar o incluso prevenir el proceso de desarrollo. Algunos resultadosrecientes apoyan que los macrólidos se acumulan dentro de las células debido a su secuestro en lisosomas. También se muestran que los macrólidos dicatiónicos inhiben marcadamente la endocitosis mediante la unión a los lípidos y reduciendo así su movilidad.
En este informe se seleccionaron las interacciones de ciertos macrólidos (azitromicina, eritromicina A, azahomo eritromicina,decladinosil azitromicina, claritromicina, aglicona azitromicina, 3'des-(dimetilamino)claritromicina, y 3'des-(dimetilamino)-3',4'-dideshidro- claritromicina, con la membrana mimética.
Para el estudio se utilizó Dodecilfosfocolina (DPC) y Dodecilsulfato sódico (SDS) para investigar la unión de los antibióticos a las micelas utilizando auto-difusión con RMN.
La orientación y la ubicación de losfármacos en la membrana mimética se determinó utilizando mejoras de relajación en la presencia de un muy soluble agente paramagnético inerte como se ha demostrado previamente para péptidos unidos a la membrana. También fueron investigadas las posibles interacciones de los macrólidos con fosfolipasa A1 y fosfatidilserina.
Resultados y Discusión
Unión de los macrólidos a la membrana mimética: Paraobtener información sobre el modo de interacción de los macrólidos con la membrana mimética, se llevó a cabo la auto-difusión con RMN y mejorar la relajación del solvente paramagnético en experimentos con la azitromicina, eritromicina A, azahomo eritromicina, decladinosil azitromicina, claritromicina, aglicona azitromicina. Los macrólidos no cargados 3'des-(dimetilamino)-claritromicina, y...