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Actualización

Mecanismo de acción de los antibióticos
J.A. Martíneza y F. Sánchezb
aServicio bAgencia

de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínic. Barcelona. España. de Salud Pública. Barcelona. España.

Puntos clave

na, incluidos los que presumiblemente formarán parte de los recursos terapéuticos en un futuro no muy lejano (tabla I).

• La mayoría de los antibióticoscomercializados o en
fase avanzada de desarrollo clínico actúan inhibiendo procesos metabólicos vitales para las bacterias, relacionados con la síntesis de la pared, las proteínas y los ácidos nucleicos, o determinan la desestructuración de las membranas lipídicas que las separan del entorno.

Inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana
Con la excepción de Chlamydiae (géneros Chlamydia yChlamydophila), Mycoplasma, Ehrlichia y Anaplasma, las bacterias poseen una pared externa constituida por al menos 2 capas de una estructura glucoproteica denominada peptidoglucano, que les da forma y confiere resistencia osmótica. En la síntesis de este compuesto participan al menos 30 enzimas, que ejercen su función en compartimientos celulares distintos (fig. 1).

• El conocimiento del mecanismo deacción de los
antibióticos ayuda a predecir el tipo de actividad antibacteriana, la posibilidad de sinergia y, en cierta medida, los efectos tóxicos eventuales.

Mecanismo de acción
La unidad básica, sintetizada en el citoplasma celular y en la superficie interna de la membrana citoplasmática, está constituida por un disacárido de N-acetil-glucosamina y ácido Nacetil-murámico, en cuyo residuo deácido murámico va enlazado un pentapéptido cuyos aminoácidos terminales son Dala-D-ala (NacGlu-NacMur-5pep). Esta molécula se transporta hasta la superficie externa de la membrana citoplasmática tras la unión a un lípido conductor denominado fosfato de undecaprenilo. Una vez en el exterior, una serie de transglucosilasas alargan las cadenas glucídicas y enlazan el residuo de NacMur del nuevoprecursor al residuo de NacGlu del peptidoglucano ya formado. Finalmente, las cadenas polisacáridas se unen entre sí mediante una reacción de transpeptidación que crea un enlace peptídico entre el cuarto residuo de D-alanina de los pentapéptidos de una cadena y un grupo amino libre del tercer aminoácido de los pentapéptidos de otra1. Los centros catalíticos de estas 2 últimas actividades residen a menudoen lugares distintos de varias enzimas bifuncionales, que se encuentran ancladas en la superficie externa de la membrana citoplasmática. Estas enzimas, junto a algunas otras que posibilitan reacciones auxiliares de carboxipeptidación, se conocen con el nombre de proteínas fijadoras de penicilina (PBP, siglas en inglés de penicillin-binding proteins). La denominación hace referencia a la propiedadque tiene una serina situada en el centro catalítico de las transpeptidasas y las carboxipeptidasas de formar un enlace covalente con el anillo betalactámico de penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y monobactámicos. Esta unión impide que el sustrato natural D-ala se fije a esa serina y determina la inhibición irreversible de la enzima. La resistencia a los betalactámicos es a menudo mediadapor enzimas que abren el anillo betalactámico (betalactamasas), modificaciones de las PBP que reducen la afinidad

• La erradicación microbiológica se correlaciona con
parámetros farmacodinámicos precisos y, según el tipo de antibiótico, depende del tiempo que la concentración sérica del fármaco excede la concentración mínima inhibitoria (CMI) o bien del cociente entre la concentración séricamáxima y la CMI (actividad dependiente de la concentración).

• Ciertos antibióticos, como la rifampicina o la fosfomicina, no deben administrarse en monoterapia, por la facilidad con la que seleccionan mutantes resistentes.

• La mayoría de los antibióticos de reciente introducción o que se encuentran en fase de desarrollo avanzado amplían, con independencia de su mecanismo de acción, las...